Účinnost lenvatinibu u metastatických neuroendokrinních nádorů (TALENT)

KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ

Aby byli jedinci zařazeni do této studie, musí splňovat všechna následující kritéria:

1. Subjekty musí mít histologicky potvrzenou diagnózu jednoho z následujících pokročilých/metastatických neuroendokrinních typů nádorů:

   1. WHO klasifikace G1/G2 (Ki67<20% a mitotický počet ≤20 mitóz x 10 HPF) pankreatický neuroendokrinní nádor
   2. Klasifikace WHO G1/G2 (Ki67<20% a mitotický počet ≤20 mitóz x 10 HPF) gastrointestinální neuroendokrinní nádor (včetně žaludku, tenkého střeva a kolorektálního původu).

2. Subjekty musí mít důkaz o měřitelné nemoci splňující následující kritéria:

   1. Alespoň 1 léze o ≥ 1,0 cm v nejdelším průměru u nelymfatické uzliny nebo ≥ 1,5 cm v průměru krátké osy u lymfatické uzliny, která je sériově měřitelná podle RECIST 1.1 (Příloha I) pomocí počítačové tomografie/ zobrazování magnetickou rezonancí (CT/MRI). Pokud existuje pouze jedna cílová léze a jedná se o nelymfatickou uzlinu, měla by mít nejdelší průměr ≥ 1,5 cm.
   2. Léze, které prošly externí radioterapií (EBRT) nebo lokoregionálními terapiemi, jako je radiofrekvenční (RF) ablace nebo jaterní embolizace, musí vykazovat známky progresivního onemocnění na základě RECIST 1.1, aby mohly být považovány za cílovou lézi.
3. Subjekty musí před podepsáním informovaného souhlasu podle RECIST 1.1 (Dodatek I) prokázat důkaz o progresi onemocnění pomocí radiologických zobrazovacích technik do 12 měsíců (další měsíc bude umožněn přizpůsobení skutečných dat provedení skenů, tj. do ≤ 13 měsíců). )

4. Subjekty musí splňovat následující zařazovací kritérium týkající se primárního místa nádoru:

   1. Pankreatický původ: progrese po předchozí cílené látce (včetně inhibitorů mTOR, jako je everolimus nebo antiangiogenních terapií, jako jsou sunitinib, sorafenib, axitinib, bevacizumab v rámci jiných). Kombinované terapie ve stejné léčebné linii (jako je sorafenib plus bevacizumab, chemoterapie plus antiangiogenní léky) jsou považovány za jednu léčebnou linii a mohou být zahrnuty do studie. Pacienti musí být léčeni pouze jednou předchozí linií terapie založené na cílených látkách.

      Předchozí léčba analogy somatostatinu a/nebo interferonem je povolena a není považována za předchozí cílenou terapii.

   2. Gastrointestinální původ: progrese po léčbě protinádorovými dávkami analogů somatostatinu (oktreotid LAR 30 mg každých 28 dní nebo Lanreotid 120 mg každých 28 dní) a/nebo léčbě interferonem.
5. Pouze u pacientů s neuroendokrinními nádory pankreatického původu je povolena jedna předchozí řada s chemoterapií.
6. Během studie jsou v obou kohortách povoleny současné analogy somatostatinu.
7. Pacienti se známými mozkovými metastázami, kteří dokončili radioterapii celého mozku, stereotaktickou radiochirurgii nebo kompletní chirurgickou resekci, budou způsobilí, pokud zůstali klinicky stabilní, asymptomatičtí a bez steroidů po dobu alespoň jednoho měsíce.
8. Všechny předchozí toxicity související s chemoterapií nebo zářením musí vymizet na < stupeň 2 (po úrovních stupně CTCAE V 4.03), kromě alopecie a neplodnosti.
9. Subjekty musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1 (příloha II).
10. Předchozí jaterní lokoregionální terapie, jako je (chemo) embolizace, radiofrekvenční nebo jaterně řízená (radio) embolizace nebo systémová radionukleotidová terapie peptidovými receptory, jsou povoleny, pokud byl postup proveden alespoň 6 měsíců před podpisem formuláře informovaného souhlasu.
11. Přiměřeně kontrolovaný krevní tlak s antihypertenzními léky nebo bez nich, definovaný jako TK < 150/90 mmHg při screeningu a žádná změna antihypertenzních léků během 1 týdne před screeningovou návštěvou.
12. Adekvátní funkce ledvin definovaná jako vypočtená clearance kreatininu ≥ 30 ml/min podle Cockcroftova a Gaultova vzorce (Příloha III).

13. Přiměřená funkce kostní dřeně, definovaná jako:

    1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 × 103/μL).
    2. Krevní destičky ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 × 109/L).
    3. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl.
14. Adekvátní funkce koagulace krve, jak dokládá mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5. Profylaktická terapie nízkomolekulárním heparinem je povolena.

15. Přiměřená funkce jater:

    1. Bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) s výjimkou nekonjugované hyperbilirubinemie nebo Gilbertova syndromu.
    2. Alkalická fosfatáza, alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN, pokud má subjekt jaterní metastázy).
16. Muži nebo ženy ve věku ≥ 18 let v době informovaného souhlasu.

17. Všechny ženy musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky beta lidského choriového gonadotropinu (β-hCG) při vstupní návštěvě (a/nebo do 72 hodin před první dávkou studovaného léku) .

    Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce (např. úplná sexuální abstinence*, nitroděložní tělísko, dvoubariérová metoda, jako je kondom + spermicid nebo kondom + bránice se spermicidem, nebo mít partnera po vazektomii s potvrzenou azoospermií *) během celého období studie a po dobu 30 dnů po podání studovaného léčiva. Jedinými subjekty, které budou osvobozeny od tohoto požadavku, jsou ženy po menopauze (definované jako ženy, které mají amenoreu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců, v příslušné věkové skupině, bez jiné známé nebo suspektní primární příčiny) nebo subjekty, které byly chirurgicky sterilizovány nebo kteří jsou jinak prokazatelně sterilní (tj. bilaterální tubární ligace s chirurgickým zákrokem alespoň 1 měsíc před podáním dávky, hysterektomie nebo bilaterální ooforektomie s chirurgickým zákrokem alespoň 1 měsíc před podáním dávky).

    Ženy užívající perorální hormonální antikoncepci by měly přidat další bariérovou metodu, protože není známo, zda lenvatinib může snížit účinnost hormonální antikoncepce. Všechny ženy s reprodukčním potenciálem, které užívají hormonální antikoncepci, musí užívat stabilní dávku stejného hormonálního antikoncepčního přípravku po dobu alespoň 4 týdnů před podáním dávky a musí pokračovat v používání stejné antikoncepce během studie a 30 dní po jejím podání. vysazení studovaného léku.

    ** Sexuální abstinence bude přijatelná pouze v případě, že bude v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu.

18. Muži, kteří jsou partnery žen ve fertilním věku, musí používat nebo jejich partneři musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce (např. kondom + spermicid, kondom + bránice se spermicidem, IUD) počínaje alespoň 1 menstruačním cyklem před zahájením studie (např. s), po celou dobu studie a po dobu 30 dnů po poslední dávce studovaného léku, pokud nejsou sexuálně abstinenti nebo neprodělali úspěšnou vazektomii. Osoby s partnery užívajícími hormonální antikoncepci musí také používat další schválenou metodu antikoncepce, jak bylo popsáno výše.
19. Dobrovolné poskytnutí písemného informovaného souhlasu a ochota a schopnost dodržet všechny aspekty protokolu.

VYLUČOVACÍ KRITÉRIA

1. WHO klasifikace G3 neuroendokrinní nádory pankreatu a gastrointestinálního traktu.
2. Dvě nebo více předchozích linií cílené léčby založené na látkách pankreatického původu a jakákoli předchozí linie cílené léčby gastrointestinálního původu nebo jakákoli probíhající antiproliferativní léčba pokročilých/metastatických neuroendokrinních nádorů, s výjimkou léčby analogy somatostatinu.
3. Více než jedna předchozí řada chemoterapie u neuroendokrinních nádorů pankreatu.
4. Předchozí chemoterapie u gastrointestinálních neuroendokrinních nádorů.
5. Předchozí léčba lenvatinibem.
6. Subjekty, které dostaly jakoukoli protirakovinnou léčbu během 21 dnů nebo jakékoli zkoumané činidlo během 30 dnů před první dávkou studovaného léčiva a měli by se zotavit z jakékoli toxicity související s předchozí protirakovinnou léčbou. To neplatí pro použití analogů somatostatinu pro symptomatickou léčbu.
7. Velká operace během 3 týdnů před první dávkou studovaného léku.
8. Subjekty, které mají > 1+ proteinurii na vyšetření močovými proužky, podstoupí 24hodinový sběr moči pro kvantitativní hodnocení proteinurie. Subjekty s bílkovinou v moči ≥ 1 g/24h nebudou způsobilé.
9. Gastrointestinální malabsorpce nebo jakýkoli jiný stav podle názoru zkoušejícího, který by mohl ovlivnit absorpci lenvatinibu.
10. Významné kardiovaskulární poškození: anamnéza městnavého srdečního selhání vyšší než New York Heart Association (NYHA) třídy II, nestabilní angina pectoris; infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku nebo srdeční arytmie vyžadující lékařskou léčbu. Ejekční frakce levé komory na echokardiogramu musí být alespoň 50 %.
11. Prodloužení intervalu QTcF na > 480 msec.
12. Krvácení nebo trombotické poruchy nebo užívání antikoagulancií, jako je warfarin nebo podobná činidla vyžadující terapeutické monitorování mezinárodní normalizované dávky (INR). Léčba nízkomolekulárním heparinem (LMWH) je povolena.
13. Aktivní hemoptýza (jasně červená krev alespoň 0,5 čajové lžičky) během 3 týdnů před první dávkou studovaného léku.
14. Aktivní infekce (jakákoli infekce vyžadující léčbu).
15. Aktivní malignita v posledních 5 letech (s výjimkou definitivně léčeného melanomu in-situ, bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in-situ děložního čípku).
16. Známá intolerance nebo přecitlivělost na léčivou látku (nebo na kteroukoli pomocnou látku).
17. Jakýkoli zdravotní nebo jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího bránil účasti v klinickém hodnocení.
18. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
19. Zdokumentované aktivní zneužívání alkoholu nebo drog.
20. Pacienti s předchozí anamnézou nedodržování léčebných režimů.