Adenosin k rychlému zvrácení poškození levé komory u Takotsubo syndromu (TITAN)

Takotsubo syndrom je srdeční onemocnění, které se vyznačuje rychlým nástupem dysfunkce levé komory, obvykle reverzibilní, a splňující následující diagnostická kritéria:

• Přechodné změny regionální kontraktility stěny myokardu pravé nebo levé komory, kterým často, ale ne vždy, předchází stresující událost (emocionální nebo fyzická).
• Regionální změny kontraktility stěny myokardu často přesahují distribuci jedné koronární cévy a často vedou k dysfunkci obvodové komory dotčených segmentů.
• Absence viníka koronární léze (např. ruptura aterosklerotického plátu, tvorba trombu, koronární disekce) nebo jiné patologické stavy, které mohou vysvětlit regionální změny kontraktility stěny myokardu (např. hypertrofická kardiomyopatie, virová myokarditida)
• Reverzibilní elektrokardiografické abnormality EKG (elevace nebo deprese ST-T segmentu, nový vznik bloku levého raménka, inverze t vlny a/nebo prodloužení QTc) během akutní fáze (3 měsíce).
• Významné zvýšení sérového natriuretického peptidu (BNP nebo NT-proBNP) během akutní fáze
• Troponin signifikantní, ale relativně malý vzestup (nepoměr mezi stupněm dysfunkce levé komory a hodnotou troponinu).
• Obnovení funkce levé komory během sledování (3-6 měsíců).

Epidemiologie Od doby, kdy byl Takotsubo syndrom poprvé popsán v roce 1991, jeho incidence s přibývajícími roky roste, a to díky možnosti sítí pro léčbu akutního infarktu myokardu mít časný přístup ke studiu koronarografie . V současné době tento syndrom představuje 2 % všech akutních koronárních syndromů, kteří podstupují koronarografii.

Patofyziologie Patofyziologie Takotsubo syndromu je složitá a není zcela objasněna. V průběhu let bylo navrženo několik příčin, které vysvětlují výskyt tohoto syndromu (vaskulárního a/nebo myokardiálního). Jedním z navrhovaných mechanismů je, že existuje systémová reakce těla na silný stres, který způsobuje náhlé zvýšení endogenních a exogenních katecholaminů; toto zvýšení má vliv na kardiovaskulární systém vedoucí k akutnímu srdečnímu selhání.

Stres je jednou z nejčastějších příčin vzniku tohoto syndromu a emoční stres (např. Truchlení, hádky atd.) a fyzické (např. naléhavé chirurgické zákroky, porodnické nebo psychiatrické), ale ne vždy se jedná o současný stav.

Nedávné kazuistiky a klinické studie ukázaly, že u pacientů s tímto syndromem může dojít k reverzibilnímu poškození koronární mikrocirkulace, což by mohlo být základem důležité komorové dysfunkce, která je u těchto pacientů pozorována. Tato vlastnost může hrát významnou roli v léčbě těchto pacientů. Ve skutečnosti jakákoliv cílená terapie k rychlé obnově funkce koronární mikrocirkulace s následným zlepšením funkce levé komory by mohla snížit nebo zabránit komplikacím souvisejícím s tímto případem.

Komplikace V akutní fázi Takotsubo syndromu je výskyt komplikací častý (18-34% postižení pravé komory; obstrukce výtoku z levé komory 12-54%; mitrální regurgitace 14-25%, 9-20% kardiogenní šok, komorový trombus 2-8%, 5-15% fibrilace síní, ventrikulární arytmie 4-9%, 2-5% bradykardie-asystolie) a tyto komplikace jsou často důsledkem dysfunkce levé komory. Přítomnost velké deprese ejekční frakce (EF) je ve skutečnosti hlavní příčinou komplikací u pacientů s Takotsubo a že pomalé tempo obnovy normální EF je úzce spojeno s tímto rizikem komplikací.

Diagnostika Diagnóza Takotsubo syndromu vyžaduje jako základní vyšetření koronarografii (umožňuje vyloučit onemocnění koronárních tepen a zvýraznit přítomnost typického vzoru „apikálního balónku“ na ventrikulografii) a echokardiogram (umožňuje zvýraznit regionální změny kinetika levé komory).

Stratifikace rizika Pacienti, u kterých je stanovena diagnóza Takotsubo syndrom, musí být stratifikováni podle jejich rizikového profilu u pacientů s vysokým a nízkým rizikem

Terapie Evropská kardiologická společnost nedávno připravila dokument, ve kterém je navržena terapie u pacientů s Takotsubo syndromem podle rizikové stratifikace a klinických a echokardiografických údajů, na základě konsenzu mezi autory při absenci současných randomizovaných klinických studií na podporu této strategie.

Mortalita Dostupné údaje uvádějí, že hospitalizační (1-4,5 %) a 5letá (3-17 %) mortalita není zanedbatelná.

Sledování Obnovení komorové funkce je patrné 3-6 měsíců od akutní příhody

Odůvodnění studie U pacientů se symptomatickým Takotsubo jsou v současnosti používané terapeutické strategie navrženy tak, aby neřešily patofyziologický mechanismus této události, ale komplikace, kterým pacienti čelí (tj. akutní srdeční selhání, arytmie a hyperkinetická trombóza levé komory). V současnosti nejsou k dispozici žádné údaje o cílených terapiích k léčbě Takotsubo syndromu.

Adenosin je extracelulární signální molekula, která hraje zásadní roli v lidské fyziologii. Jeho hlavní účinky jsou: vaskulární vazodilatace, regulace činnosti sympatického nervového systému, antitrombotické a regulující krevní tlak a srdeční frekvenci. Jedním z hlavních použití adenosinu v kardiovaskulární oblasti je produkce vazodilatace koronární mikrocirkulace za účelem vyvolání hyperémie, jako například při hodnocení intermediárních koronárních stenóz pomocí frakční průtokové rezervy (FFR). Využití nachází i v průběhu akutního infarktu myokardu při redukci fenoménu slow-flow v průběhu primární angioplastiky, i když výsledky aktuálně dostupných studií nejsou jednoznačnou interpretací.

Galiuto a kol. prokázali, že bez ohledu na základní etiologii u pacientů s Takotsubo syndromem vykazuje přítomnost akutní a reverzibilní vazokonstrikce koronární mikrocirkulace, která může u těchto pacientů představovat běžný patofyziologický mechanismus. Ve studii výzkumníci také zdůrazňují, že použití systémové infuze adenosinu v dávce 140 mikrogramů/kg/min po dobu 90 sekund určuje počáteční zlepšení, statisticky významné, funkce levé komory u těchto pacientů. Studie byla pozorovací a nebyly brány v úvahu klinické výsledky.

Četné studie provedené u pacientů se STEMI (infarkt myokardu s elevací ST segmentu) ukázaly, že adenosinové infuzní systémy, i když ve vysokých dávkách, způsobují pouze mírné nežádoucí účinky (např. dušnost, bolest na hrudi, přechodná blokáda komorové síně, hypotenze) a vše rychle vymizí zastavením infuze.

Cíl studie Cílem této studie je prokázat, že u pacientů s diagnózou Takotsubo syndrom, použití infuze adenosinu ve vysokých dávkách ihned po diagnóze onemocnění a absence dokumentace onemocnění koronárních tepen je schopna zvýšit EF těchto pacientů na 48 hodin po diagnóze ve srovnání se standardní terapií.

Design studie Jde o multicentrickou, randomizovanou, jednoduše zaslepenou studii, fáze IIa.

Jakmile koronární angiografie prokáže nepřítomnost onemocnění koronárních tepen a potvrdí diagnózu Takotsubo syndromu, pacienti podstoupí základní echokardiografii a poté budou randomizováni pomocí elektronického systému randomizace 1:1, aby obdrželi:

• Systémová infuze adenosinu do 140 μg / kg / min po dobu 3 minut + standardní terapie
• Placebo (fyziologický roztok do 3 minut) + standardní terapie

Randomizace bude stratifikována podle následujících proměnných:

• pohlaví (muž vs. žena)
• věk (

Všichni pacienti budou sledováni s klinickým sledováním po dobu jednoho roku.

PŘEDEM SPECIFIKOVANÁ SUBSTUDIE Jak bylo prokázáno v předchozích studiích, pacienti s Takotsubo syndromem mají reverzibilní koronární mikrovaskulární poškození.

Účelem naší studie je posoudit, zda infuze vysoké dávky adenosinu e.v. podporuje rychlé zlepšení ejekční funkce levé komory.

Touto dílčí studií chceme také zhodnotit, zda se v naší sérii také vyskytuje poškození koronární mikrocirkulace.

Pacienti účastnící se dílčí studie, randomizovaní do ramene adenosinu, hodnocení koronární mikrocirkulace bude provedeno výpočtem IMR (index mikrocirkulační rezistence) během infuze adenosinu požadované randomizací.

IMR je ověřená metoda pro měření funkce koronární mikrocirkulace. Použitím předem umístěného vodícího tlaku na levou přední sestupnou (LAD) koronární arterii se IMR vyhodnocuje termodiluční technikou analyzující dobu průchodu předem stanoveného množství (3 ml) fyziologického roztoku při pokojové teplotě vstříknutého do koronární artérie.

Na začátku byly provedeny 3 po sobě jdoucí injekce 3 ml fyziologického roztoku a byla vyhodnocena průměrná doba průchodu pro odpočinek (Tmn). Později, během maximální hyperémie vyvolané systémovou infuzí adenosinu a140 μg/kg/min, byly provedeny 3 nové injekce fyziologického roztoku při pokojové teplotě a byl změřen střední tranzitní spánek během hyperémie (Tmnhyp). Vynásobením Tmnhyp průměrnou hodnotou distálního koronárního tlaku (Pd) zaznamenaného během maximální hyperémie získáte hodnotu IMR (IMR: Tmnhyp x Pd), která je považována za normální, pokud je menší než 25. Hodnota nad 25 indikuje přítomnost poškození koronární mikrocirkulace.