Inhalační beta-adrenergní agonisté k léčbě plicního vaskulárního onemocnění při srdečním selhání se zachovanou EF (BEAT HFpEF): Randomizovaná kontrolovaná studie (BEAT HFpEF)

Předběžné studie na podporu proveditelnosti: Nedávný výzkum ze skupiny výzkumníků ukázal, že dysfunkce pravé komory (RV) je přítomna u třetiny pacientů s HFpEF a přítomnost plicního vaskulárního onemocnění a plicní hypertenze (PH) je velmi vysoká (souvisí s oběma plicní žilní hypertenze a také plicní vaskulární onemocnění). Obojí bylo spojeno s nepříznivými výsledky a nesnášenlivostí zátěže, ale v současné době není k dispozici žádná léčba přímo cílená na plicní vaskulaturu u HFpEF.

Výzkumníci nedávno prokázali významné zlepšení funkce plicních cév při akutním podávání dobutaminu (β2 agonisty) při HFpEF. Jako intravenózní terapie není vhodná pro chronické ambulantní použití. Hospitalizovaní pacienti se srdečním selháním často vykazují symptomatické zlepšení při léčbě inhalačními β2 agonisty, a to i při absenci plicního onemocnění, a studie na zvířatech také prokázaly zlepšení ústupu plicního edému pomocí albuterolu. V navrhované randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii se výzkumníci snaží vyhodnotit, zda běžně používaný inhalační bronchodilatační albuterol podávaný prostřednictvím vysoce účinného nebulizačního zařízení zlepšuje plicní vaskulární funkci u pacientů s HFpEF-PH ve srovnání s placebem. To má potenciál vést k jednoduchému nákladově efektivnímu zásahu ke zlepšení symptomů u HFpEF-PH a potenciálně být testován v jiných skupinách WHO s PH.

Při absenci upřímných známek městnavého srdečního selhání lze pacienty s časnou HFpEF spolehlivě diagnostikovat pouze námahovou katetrizací pravého srdce, která se rutinně provádí na Mayo Clinic jako součást hodnocení pacientů s nevysvětlitelnou dušností. Přítomnost zvýšených plicních kapilárních zaklíněných tlaků (PCWP) v klidu (>15 mmHg) nebo při zátěži (>25 mmHg); a zvýšený průměrný tlak v plicnici v klidu (>25 mm Hg) a při zátěži (>40 mmHg) byl použit k invazivní diagnostice HFpEF se zátěžovou plicní hypertenzí s vysokým stupněm validity a spolehlivosti. Stejně jako zátěžový stres odhaluje abnormality diastolické funkce levé komory (LV) v časném stadiu HFpEF, výzkumníci velmi nedávno prokázali, že zátěžový stres odhaluje časné abnormality ve vaskulární funkci plicní tepny ve srovnání s kontrolami bez HF, které nejsou patrné ze samotných klidových údajů. .

Pomocí objektivních diagnóz HFpEF a námahou indukované PH se výzkumníci snaží vyhodnotit hemodynamické změny při cvičení v plicní vaskulární rezistenci, maximální srdeční výdej a subjektivní dušnost před a po léčbě inhalační vazodilatací albuterolem.

Návrh studie: Tato studie bude provedena randomizovaným, dvojitě zaslepeným placebem kontrolovaným způsobem s použitím inhalačního albuterolu nebo inhalovaného fyziologického roztoku (připraveného výzkumnou lékárnou) podávaných prostřednictvím nového vysoce účinného nebulizéru způsobem 1:1. Pacienti podstoupí katetrizaci pravého srdce (RHC) s analýzou vydechovaného plynu pomocí mikromanometrických katetrů s vysokou Fidelity v klidu a při cvičení, na začátku a po léčbě studovaným lékem, s použitím nového designu studie, který výzkumníci dříve použili a uvedli. Měření klidu a zátěže bude opakováno po podání inhalačního albuterolu nebo kontrolní terapie.

Budou prospektivně přijímáni pacienti odeslaní do srdeční katetrizační laboratoře k invazivnímu zátěžovému testování. Standardní RHC s použitím vysoce přesných mikromanometrů (Millar Instruments) bude prováděno v klidu a během cvičení vleže na zádech se současnou analýzou vydechovaných plynů (MedGraphics), jak je naše současná praxe. Protokol je odpočinek – cvičení 20 wattů x 5 minut a poté se stupňovaná pracovní zátěž zvyšuje v krocích po 10–20 wattech (3minutové fáze) až do vyčerpání. Údaje o hemodynamických, arteriálních a smíšených venózních krevních plynech a vydechovaných plynech se získávají v klidu, během každé fáze cvičení a při maximální zátěži. Vzorky žilní krve budou odebírány v klidu a při maximální zátěži. Vnímané příznaky dušnosti a únavy budou kvantifikovány pomocí Borgových skóre dušnosti a úsilí v každé fázi cvičení. Limitovanou echokardiografii bude provádět kardiolog se zkušenostmi v zobrazování zaměřený na měření morfologie a funkce pravé komory.

Poté, co se úvodní cvičební studie a hemodynamika vrátí na výchozí hodnoty, bude studované léčivo (normální fyziologický roztok placebo nebo albuterol 2,5 mg) inhalováno přes vysoce účinný nebulizér po dobu 5 minut. Po 10 minutách pozorování budou získána klidová hemodynamická data a údaje o vydechovaných plynech přesně jako v počátečním běhu. Subjekty poté zopakují cvičební fázi 20 Watt x 5 minut. Subjekty budou opakovat cvičení pouze ve fázi 20 W, spíše opakovat celou studii. To se provádí za účelem zvýšení proveditelnosti a zkrácení doby případu. Vyšetřovatelé již dříve pozorovali, že k velké většině (> 85 %) zvýšení srdečních plnících tlaků a snížení obsahu žilního kyslíku u lidí s HFpEF dochází při nízké pracovní zátěži 20 W, takže opakované zátěžové hemodynamické hodnocení při této zátěži by mělo být dostatečné. detekovat jakýkoli klinicky významný léčebný účinek albuterolu.