Ribociclib (LEE011) u pacientů s předoperačním gliomem a meningeomem

Kritéria pro zařazení

• Jedna předchozí resekce histologicky diagnostikovaného gliomu III nebo IV stupně Světové zdravotnické organizace (WHO) nebo meningeomu II nebo III stupně WHO.
• MRI důkaz recidivy onemocnění
• U gliomů musí archivní tkáň prokázat: (a) pozitivitu RB na imunohistochemii NEBO žádné RB mutace na sekvenování příští generace (NGS), (b) deleci chromozomu 9p21.3 na FISH NEBO CDKN2A/B/C ztrátu na čipu CGH NEBO CDK4 /6 nebo CCND1/2 zesílení na poli CGH.
• U meningeomů archivní tkáň hodně prokazuje (a) pozitivitu RB na imunohistochemii NEBO žádné RB mutace na sekvenování příští generace (NGS).
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2
• Pacienti ve věku ≥ 18 let
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas (osobně nebo zákonem oprávněným zástupcem, je-li to relevantní).
• Pacient dobrovolně souhlasil s účastí udělením písemného informovaného souhlasu (osobně nebo prostřednictvím zákonně oprávněného zástupce (zástupců) a souhlasu, pokud je to relevantní).

(Před jakýmkoliv screeningovým postupem je nutné získat písemný informovaný souhlas s protokolem. Pokud souhlas nelze vyjádřit písemně, musí být formálně zdokumentován a doložen, ideálně prostřednictvím nezávislého důvěryhodného svědka.)

• Pacienti se musí zotavit ze všech toxicit souvisejících s předchozí protinádorovou terapií na ≤ stupeň 2 (CTCAE v 4.03), za předpokladu, že před zahájením léčby ribociclibem je podána souběžná medikace. Výjimka z tohoto kritéria: do léčby je povolen vstup pacientů s jakýmkoli stupněm alopecie.

• Byla splněna následující laboratorní kritéria:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x 109/l
  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl
  • Krevní destičky ≥100 x 10^9/l
  • Draslík, celkový vápník (upravený na sérový albumin), hořčík a sodík v rámci normálních limitů pro instituci nebo upravené na normální limity pomocí doplňků před první dávkou studijního léku.
  • INR ≤1,5
  • Sérový kreatinin < 1,5 mg/dl nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min
  • Při absenci jaterních metastáz je alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) < 2,5 x ULN.
• Celkový bilirubin v séru < ULN nebo < 3,0 x ULN u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem.

• Pacient s dostupným standardním 12svodovým EKG s následujícími parametry při screeningu (definované jako průměr EKG):

  • QTcF interval při screeningu < 450 ms (s použitím Fridericiovy korekce)
  • Klidová tepová frekvence 50-90 tepů/min
• Musí být schopen polykat tobolky/tablety ribociclibu
• Pokud pacientka užívá tamoxifen nebo toremifen, je před zařazením do studie vyžadováno vymývací období 5 poločasů

Kritéria vyloučení:

• Archivní tkáň není k dispozici pro výzkumné použití.
• Archivní nádor není Rb-pozitivní
• Žádná předchozí radioterapie
• Komorbidní stavy, které podle názoru zkoušejícího brání bezpečné chirurgické léčbě
• Aktivní infekce nebo horečka > 38,5 °C
• Pacienti se známou přecitlivělostí na kteroukoli pomocnou látku ribociklibu
• Pacienti se známou přecitlivělostí na arašídy, sóju nebo laktózu
• Předchozí léčba ribociclibem.
• Pacient má souběžnou malignitu nebo malignitu během 3 let před zahájením studie s lékem, s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu, nemelanomatózního karcinomu kůže nebo kurativního resekovaného karcinomu děložního čípku.
• Poškození gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci studovaných léčiv (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva).
• Infekce HIV v anamnéze (testování není povinné).
• Jiný souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího způsobil nepřijatelná bezpečnostní rizika, kontraindikoval účast pacienta v klinické studii nebo ohrozil dodržování protokolu.

• Klinicky významné, nekontrolované srdeční onemocnění a/nebo abnormality srdeční repolarizace.

  • Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronárních tepen, koronární angioplastiky nebo stentování) nebo symptomatická perikarditida během 6 měsíců před screeningem
  • Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association)
  • Dokumentovaná kardiomyopatie
  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak je stanoveno skenováním s vícenásobným hradlováním (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO) při screeningu
  • Klinicky významné srdeční arytmie (např. ventrikulární tachykardie), kompletní blok levého raménka, AV blokáda vysokého stupně (např. bifascikulární blok, Mobitz typ II a AV blokáda třetího stupně)
  • Syndrom dlouhého QT intervalu nebo rodinná anamnéza idiopatické náhlé smrti nebo vrozeného syndromu dlouhého QT nebo některý z následujících stavů:
  • Rizikové faktory pro Torsades de Pointe (TdP) včetně nekorigované hypokalémie nebo hypomagnezémie, srdečního selhání v anamnéze nebo klinicky významné/symptomatické bradykardie v anamnéze.
  • Současné užívání léků se známým rizikem prodloužení QT intervalu a/nebo které způsobují Torsades de Pointe, které nelze přerušit (během 5 poločasů nebo 7 dnů před zahájením studie) nebo nahradit bezpečnou alternativní medikací
  • Neschopnost určit QT interval při screeningu (QTcF, pomocí Fridericiovy korekce)
  • Systolický krevní tlak (SBP) >160 mmHg nebo <90 mmHg při screeningu

• V současné době užíváte některý z následujících léků a nelze jej přerušit 7 dní před zahájením studie:

  • Známé silné induktory nebo inhibitory CYP3A4/5, včetně grapefruitu, grapefruitových hybridů, pomel/pummel, hvězdicového ovoce, granátových jablek nebo šťávy z granátových jablek a sevillských pomerančů
  • Ty mají úzké terapeutické okno a jsou převážně metabolizovány prostřednictvím CYP3A4/5
  • Bylinné přípravky/léky, doplňky stravy známé jako silné inhibitory nebo induktory CYP3A4 nebo přípravky se známým rizikem prodloužení QT intervalu. (Nezahrnuje doplňky Ca, Mg, Vit D nebo KCl).
• V současné době dostáváte warfarin nebo jiné antikoagulanty odvozené od kumarinu k léčbě, profylaxi nebo jinak. Povolena je terapie heparinem, nízkomolekulárním heparinem (LMWH) nebo fondaparinuxem.
• Účast na předchozí výzkumné studii do 30 dnů před zařazením nebo do 5 poločasů hodnoceného produktu, podle toho, co je delší.
• Velký chirurgický zákrok během 14 dnů před zahájením studie léku nebo se nezotavil z hlavních vedlejších účinků (biopsie nádoru se nepovažuje za velký chirurgický zákrok).
• Nezotavila se ze všech toxicit souvisejících s předchozí protinádorovou terapií podle NCI-CTCAE verze 4.03 Stupeň <1 (Výjimka z tohoto kritéria: pacienti s neuropatií vyvolanou taxanem 1. stupně, jakýmkoli stupněm alopecie, amenoreou nebo jinými toxicitami, které nejsou považovány za bezpečnostní riziko pro pacient může podle uvážení zkoušejícího vstoupit do studie.).
• Child-Pugh skóre B nebo C.
• Anamnéza nedodržování léčebného režimu.
• Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním hCG laboratorním testem.]

• Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce během dávkování a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studované léčby. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

  • Úplná abstinence (pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
  • Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny.
  • Sterilizace muže (nejméně 6 měsíců před screeningem) s příslušnou dokumentací po vasektomii o nepřítomnosti spermií v ejakulátu. Pro ženské subjekty ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem pro tento subjekt.
  • Použití perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo zavedení nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS) nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání <1 %), například hormonální vaginální kroužek nebo transdermální hormonální antikoncepce.
  • V případě užívání perorální antikoncepce by ženy měly být stabilní na stejné pilulce po dobu minimálně 3 měsíců před zahájením studie.
  • Poznámka: Perorální antikoncepce je povolena, ale měla by být používána ve spojení s bariérovou metodou antikoncepce kvůli neznámému účinku lékové interakce.
• Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemají potenciál otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s vhodným klinickým profilem (např. anamnéza vazomotorických příznaků odpovídající věku) nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň před šesti týdny. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět.
• Sexuálně aktivní muži, pokud během pohlavního styku při užívání drogy a 21 dní po ukončení léčby nepoužijí kondom, a v tomto období by neměli zplodit dítě. Kondom musí používat také muži po vazektomii, aby se zabránilo dodávání léku semennou tekutinou.