CISPLATIN + AZD-1775 U rakoviny prsu

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený invazivní karcinom prsu s onemocněním stadia IV. Pacienti bez patologického nebo cytologického potvrzení metastatického onemocnění by měli mít jednoznačný důkaz metastázy z fyzikálního vyšetření nebo radiologického vyšetření.

• Buď primární invazivní nádor a/nebo metastáza musí být trojnásobně negativní, definované jako:

  • špatné hormonální receptory, ER- a PR-negativní nebo přítomné barvení
  • HER2-negativní: 0 nebo 1+ podle IHC nebo FISH
• Účastníci musí mít alespoň jednu lézi, která se nenachází v dříve vyzařovaném poli, které je měřitelné pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI) podle RECIST verze 1.1. Kostní léze nejsou z definice považovány za měřitelné. Viz oddíl 11 pro vyhodnocení měřitelného onemocnění.
• Předchozí chemoterapie: Pacientky mohly dostat 0-1 předchozí chemoterapeutický režim pro metastatický karcinom prsu a před zařazením do studie musely být bez chemoterapie alespoň 21 dní. Počet pacientů s 0 předchozím chemoterapeutickým režimem bude omezen na maximálně n = 20.
• Předchozí biologická léčba: Pacienti musí přerušit veškerou biologickou léčbu nejméně 21 dní před účastí.
• Předchozí radiační terapie: Pacienti mohli podstoupit předchozí radiační terapii buď v metastatickém, nebo v časném stadiu. Radiační terapie musí být dokončena alespoň 14 dní před účastí ve studii a pacienti by se měli zotavit z nežádoucích účinků záření na stupeň ≤1.
• Věk ≥18
• Stav výkonu ECOG ≤1

• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1500/mm3
  • Krevní destičky ≥100 000/mm3
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 mg/dl
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl NEBO naměřená clearance kreatininu (CrCl) ≥ 45 ml/min vypočtená metodou Cockcroft-Gault NEBO 24hodinový měřený CrCl v moči ≥ 45 ml/min
  • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5násobek horní hranice normy. U pacientů s prokázanými jaterními metastázami je AST/ALT ≤ 5,0násobek horní hranice normy.
• Pacienti užívající bisfosfonáty mohou během studijní léčby pokračovat v léčbě bisfosfonáty.
• Dostupnost tkáňového bloku z počáteční diagnózy rakoviny prsu a/nebo metastatické recidivy. Pokud není k dispozici tkáňový blok, lze jako alternativu poskytnout 10–20 neobarvených sklíček. Pokud budou poskytnuta neobarvená sklíčka, neměla by být zaslána, dokud o to koordinátor studie DFCI výslovně nepožádá. Pokud není k dispozici archivní nádorová tkáň, může být provedena čerstvá biopsie.

• V první fázi studie musí být alespoň 10 pacientů s onemocněním dostupným pro biopsii ochotno podstoupit párové výzkumné biopsie. Tyto biopsie proběhnou 5-48 hodin po dávce cisplatiny C1D1 (tj. C1D2 nebo C1D3) a 5-8 hodin (+/- 24 hodin) po poslední dávce AZD1775 na C2D3. Přesné načasování biopsie ve vztahu k přijetí studijní léčby by mělo být přesně zaznamenáno.

  • Biopsie mohou být prováděny s lokální anestezií nebo intravenózní sedací při vědomí, podle standardních institucionálních směrnic.
  • Výzkumné biopsie vyžadující celkovou anestezii nejsou v tomto protokolu povoleny, pokud není biopsie z klinických důvodů podle posouzení ošetřujícího lékaře pacienta současně získávána.
  • Pacienti, kteří podstoupí pokus o výzkumnou biopsii v průběhu léčby a u kterých je získána neadekvátní tkáň, jsou stále způsobilí pokračovat v protokolární terapii. Nebudou muset podstoupit opakovaný pokus o biopsii.
  • Pokud je dávkování zpožděno a biopsie je umístěna mimo povolené okénko, biopsie by měla být přeplánována tak, aby byla v tomto okénku. Pokud to není možné, měla by být biopsie získána co nejblíže k okénku.
  • Jemné aspiráty (FNA) nejsou povoleny
• Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test v séru.

• Účinky AZD1775 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním vylepšených metod antikoncepce. Všechny ženy jsou považovány za ženy ve fertilním věku, pokud při screeningu nesplňují jedno z následujících kritérií:

  • Postmenopauza definovaná jako věk ≥50 a amenorea alespoň 12 měsíců NEBO ženy ve věku
  • Pokud mají ženy dokumentaci nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií nebo bilaterální tubární ligací, jsou považovány za postmenopauzální.
• Od doby screeningu, po celou dobu účasti ve studii a čtyři měsíce po poslední dávce AZD1775 by se měla používat vhodná antikoncepce. Přijatelné metody antikoncepce zahrnují abstinenci, podvázání vejcovodů, nitroděložní tělíska a vazektomii partnera. Všechny metody antikoncepce (s výjimkou úplné abstinence) by měly být používány v kombinaci s používáním kondomu mužským sexuálním partnerem k pohlavnímu styku. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie, měli by o tom okamžitě informovat ošetřující lékaře účastníků. Kromě toho by se pacienti mužského pohlaví měli zdržet darování spermatu od začátku dávkování až do 6 měsíců po ukončení léčby AZD1775. Pokud si pacienti mužského pohlaví přejí zplodit děti, měli by být poučeni, aby si před zahájením studijní léčby zajistili zmrazení vzorků spermatu.
• Účastník musí být schopen polykat pilulky.
• Účastník nemusí mít perkutánní endoskopickou gastrostomickou sondu (PEG) nebo dostávat celkovou parenterální výživu (TPN).
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří dostávají jakékoli další zkoumané látky do 21 dnů od první dávky studovaného léku.
• Velké chirurgické zákroky
• Účastníci, kteří dříve dostali inhibitor aktivity kinázy Wee1
• Účastníci, kteří dříve podstoupili platinovou chemoterapii
• Známé mozkové metastázy, které jsou neléčené, symptomatické nebo vyžadují terapii ke kontrole symptomů. Vhodné jsou pacienti s anamnézou léčených metastáz do centrálního nervového systému (CNS). Léčené mozkové metastázy jsou definovány jako metastázy bez známek progrese po dobu ≥ 1 měsíce po léčbě nebo krvácení po dobu ≥ 2 týdnů po léčbě a bez pokračující potřeby kortikosteroidů, jak bylo zjištěno klinickým vyšetřením a zobrazením mozku (zobrazení magnetickou rezonancí nebo CT vyšetření). během prověřovacího období. Jakékoli použití kortikosteroidů pro mozkové metastázy musí být přerušeno bez následného výskytu příznaků po dobu ≥ 2 týdnů před prvním studovaným lékem. Léčba mozkových metastáz může zahrnovat radioterapii celého mozku, radiochirurgii nebo kombinaci, kterou ošetřující lékař považuje za vhodnou. Pacienti s metastázami do CNS léčení neurochirurgickou resekcí nebo biopsií mozku provedenou během 1 měsíce před 1. dnem studijní léčby budou vyloučeni.
• Pacienti s neuropatií stupně >1 nebo toxicitou stupně >1 (kromě alopecie nebo anorexie) z předchozí léčby
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako AZD1775 nebo cisplatina.

• Účastníci, kteří dostávají jakékoli léky, látky nebo potraviny (tj. grapefruitový džus) uvedené níže, nejsou způsobilí (seznam omezených komedikací naleznete v části 5.4):

  • léky na předpis nebo bez předpisu nebo jiné produkty, o nichž je známo, že jsou citlivými substráty CYP3A4 nebo substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem nebo jsou středně silnými až silnými inhibitory/induktory CYP3A4, které nelze vysadit 2 týdny před 1. dnem dávkování a po celou dobu je vysadit studie do 2 týdnů po poslední dávce studovaného léku. citlivé substráty CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 nebo substráty těchto enzymů s úzkým terapeutickým rozsahem
  • inhibitory nebo substráty P-gp
• Účastníci, kteří mají nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, nekontrolované hypertenze, nestabilní anginy pectoris, nekontrolované srdeční arytmie, městnavého srdečního selhání – New York Heart Association třídy III nebo IV (příloha B), aktivní ischemie srdeční onemocnění, infarkt myokardu během předchozích šesti měsíců, nekontrolovaný diabetes mellitus, žaludeční nebo duodenální ulcerace diagnostikované během předchozích 6 měsíců, chronické onemocnění jater nebo ledvin nebo závažná podvýživa. Kromě toho jsou nezpůsobilí pacienti, pokud mají psychiatrické onemocnění nebo sociální situaci, která by mohla omezit jejich schopnost splnit požadavky studie.
• Účastníci, kteří mají refrakterní nevolnost a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění nebo předchozí významnou resekci střeva, která by bránila adekvátní absorpci AZD1775.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože AZD1775 je inhibitor Wee1 s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků.
• Kojící nebo kojící ženy jsou vyloučeny, protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky AZD1775, kojení by mělo být před léčbou AZD1775 přerušeno. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.
• Známí HIV pozitivní účastníci jsou nezpůsobilí, protože tito účastníci jsou vystaveni zvýšenému riziku smrtelných infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň.
• Účastník s průměrným klidovým korigovaným QT intervalem (konkrétně QTc vypočteným pomocí Fridericia vzorce [QTcF]) > 450 ms pro muže a > 470 ms pro ženy, ze 3 elektrokardiogramů (EKG) provedených v intervalu 2-5 minut při vstupu do studie, nebo vrozené syndrom dlouhého QT intervalu.