Vyšetřování zubního zdraví u dětí s defekty neutrofilů: Klinická studie (GOSH)

1. DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY Primární imunodeficitní onemocnění (PID) jsou skupinou vzácných dědičných poruch, u kterých se odhaduje, že postihují přibližně 1 z 2 000 dětí. U PID existuje vnitřní defekt v lidském imunitním systému, jako je selhání tvorby dostatečného množství protilátek pro boj s infekcí nebo selhání buněčné obrany proti infekci. Tyto stavy se obvykle projevují brzy v životě a často jsou život ohrožující. Vzácnější, těžké formy PID se v dětství projevují závažnými infekcemi a jsou často spojeny s dalšími autoimunitními a zánětlivými komplikacemi. Parodontální onemocnění jsou zánětlivá onemocnění dásní (gingiv) způsobená nerovnováhou v reakci hostitele na subgingivální bakterie a jsou spojena s destrukcí podpůrných tkání zubů a časnou ztrátou chrupu a žvýkací funkce. Zatímco parodontitida a její nedestruktivní partnerský stav, gingivitida (reverzibilní plakem vyvolaný zánět dásní), jsou velmi časté, prevalence parodontitidy v primárním chrupu a ve druhé dekádě života se zdá být velmi nízká, v rozmezí od 0,1 % do 1 %. . Tato prevalence se dramaticky zvyšuje u dětí postižených PID do té míry, že parodontitida je považována za běžný rys syndromických genetických stavů v důsledku defektů jediného genu ovlivňujícího odpověď hostitele, jako je deficit adheze leukocytů (LAD), těžká vrozená neutropenie, cyklická neutropenie a Chediak-Higashiho syndrom. Děti s defekty v aktivitě neutrofilů se zdají být zvláště náchylné k rozvoji těžké parodontitidy kvůli důležité obranné roli neutrofilů proti parodontopatogenním bakteriím. V takových případech dochází k postižení jak primárního, tak trvalého chrupu s devastujícím dopadem na žvýkání, estetiku a kvalitu života, a to i z důvodu nedostatku spolehlivých výplňových řešení. Kromě toho mohou orální onemocnění (zejména periodontitida) pro tyto subjekty také poskytovat další systémovou zánětlivou zátěž. K tomu by mohlo dojít, protože bylo prokázáno, že parodontální bakterie vstupují do systémového oběhu ze zanícených dásní i během běžného čištění zubů, byly nalezeny v ateromatózních plakech a v plodové vodě těhotných žen.

   Léčba parodontitidy spočívá v nespecifické redukci bakteriální zátěže pod gingivální okraj, dosaženou pokyny pro ústní hygienu a nechirurgickou parodontální terapií (NSPT). Pokročilejší případy vyžadují antibiotika, chirurgickou léčbu nebo extrakci. U dětí s PID je odpověď na tuto léčbu velmi variabilní a přítomnost parodontitidy často vede k časné ztrátě zubů, což přispívá ke špatné kvalitě života postižených. Začlenění parodontálního screeningu se prosazuje pro včasnou diagnostiku a léčbu onemocnění parodontu u všech dětí a zvláště u dětí s defekty neutrofilů, aby se zabránilo progresi onemocnění a ztrátě zubů. Většina publikovaných prací o parodontitidě u dětí s imunodeficiencí jsou však kazuistiky nebo familiární pozorování nebo recenze. Proto je nedostatek dobře navržených studií, které by zkoumaly jak prevalenci parodontitidy, tak onemocnění dutiny ústní obecně u dětí s defekty neutrofilů a jejich odpověď na léčbu. Zejména není jasné, které faktory určují nástup parodontitidy u podskupiny dětí s PID. Tyto faktory se mohou pohybovat od složení subgingivální mikrobioty, imunologické reakce proti těmto bakteriím až po zánětlivou odpověď v parodontu. Lepší pochopení příčinných faktorů může pomoci při včasné diagnostice a léčbě a snížit zátěž pro postižené děti.

2. CÍLE A ZÁMĚRY

   Za touto studií stojí hypotézy:

   i) Specifické mikrobiologické parametry a parametry odezvy hostitele určují závažnost onemocnění parodontu a související riziko předčasné ztráty zubů u dětí trpících defekty neutrofilů ii) Léčba parodontu u dětí s defekty neutrofilů a parodontitidou může vést ke zlepšení jejich ústního zdraví (snížení parodontózy). kapsy a skóre krvácení), což by snížilo jejich riziko ztráty zubů a potenciálně zlepšilo jejich budoucí kvalitu života.

   Cílem této studie je proto nabídnout odborné vyšetření parodontu a léčbu dětem s defekty neutrofilů, určit dopad defektů neutrofilů na zdraví dásní a zhodnotit jejich odpověď na parodontální terapii. To usnadní vývoj nových cest terapeutického řízení specifických pro tyto stavy a určí, zda je potřeba specifických protokolů péče s následným zlepšením retence zubů, kvality života a systémového zdraví.

   • Primárním cílem této studie je:

     - Zjistit přítomnost onemocnění parodontu a odpověď na léčbu parodontu u dětí postižených defekty neutrofilů

   • Vedlejšími cíli této studie jsou:

     • Zjistit přítomnost dalších zubních onemocnění u dětí postižených defekty neutrofilů
     • Zhodnotit orální mikrobiologické parametry a parametry odezvy hostitele u dětí postižených defekty neutrofilů.
3. NÁVRH STUDIE 3.1 Celkový plán studie Toto je průzkumná longitudinální studie. Padesát dětí postižených defekty neutrofilů potenciálně ovlivňujícími parodont bude identifikováno ze subjektů navštěvujících imunologické a hematologické kliniky v nemocnici Great Ormond Street Hospital (GOSH) po lékařském vyšetření. Všechny děti absolvují zubní prohlídku u kvalifikovaného zubního lékaře, který právě absolvuje specializační školení v oboru parodontologie. Děti také poskytnou vzorky gingivální krevikulární tekutiny (GCF) a subgingiválního plaku. Po základní linii bude podle potřeby poskytnuta nechirurgická parodontální terapie a účastníci budou sledováni a znovu vyšetřeni až 6 měsíců po léčbě.
4. STUDOVANÁ POPULACE 4.1 Výběr účastníků Studie se zúčastní padesát dětí postižených defekty neutrofilů a v péči v nemocnici Great Ormond Street Hospital (GOSH) a splňujících kritéria pro zařazení. Většina dětí navštěvuje GOSH pravidelně (alespoň 6 měsíců) za účelem kontroly/plánování léčby (sledované Dr. Ancliffem nebo Dr. Worthem). Rodiče/opatrovníci potenciálně vhodných dětí budou nejprve kontaktováni dopisem před jejich účastí na GOSH. Po každé pozvánce bude následovat telefonický hovor k projednání jakýchkoli problémů a dotazu na ochotu zúčastnit se. Je-li to možné, po dohodě rodičů o účasti ve studii by mohli být pacienti zapsáni a podstoupit screeningovou návštěvu ve stejný den jako jejich rutinní GOSH návštěva (to by ušetřilo další cestování pro pacienty žijící mimo Londýn). Případně jim bude nabídnuta jiná schůzka. Všechny studijní návštěvy se budou konat v GOSH. QMULwill slouží pouze jako sponzor a koordinační centrum pro tuto studii. .

5. STUDIJNÍ NÁVŠTĚVY Studijní návštěvy zahrnují základní, nechirurgickou parodontální terapii a následné kontroly. Všechny návštěvy budou prováděny v nemocnici Great Ormond Street Hospital.

   5.1 Návštěva 1 (screening) o Informovaný souhlas

   o Sběr údajů o klinické a laboratorní diagnóze, době diagnózy, předchozí a současné systémové léčbě a o případném předchozím stomatologickém ošetření

   o Základní parodontální vyšetření (BPE) a hodnocení kazu (DMFT) a slizničních onemocnění

   o Vzorek slin a plaku

   • Klinické fotografie
   • Plán léčby Všem dětem, u kterých bylo zjištěno skóre BPE 1 (krvácení dásní), 2 (přítomnost zubního kamene), 3 nebo 4 (přítomnost dásňových váčků), bude nabídnuta možnost vstoupit do léčebné fáze studie (od návštěvy 2 dále ), který bude poskytnut u GOSH. Dětem, u kterých nebude zjištěno onemocnění parodontu, bude nabídnuta možnost návštěvy GOSH pouze na návštěvě 2, pokud si to budou přát.

   5.2 Návštěva 2 (základní a první léčebné sezení – ± 28 dní) o Zaznamenávání jakýchkoli nežádoucích příhod (AE nebo souběžné medikace)

   • Kompletní periodontální vyšetření včetně odběru parodontálních měření (a dentálních rentgenových snímků, pokud je to vhodné)
   • Vzorek gingivální krevikulární tekutiny (GCF).
   • Lekce odstraňování zubního kamene, ústní hygieny a leštění

   Všechny děti, u kterých se zjistí, že vyžadují další léčbu, budou muset absolvovat další 1 až 4 léčebná sezení v GOSH, jak je podrobně popsáno níže:

   5.3 Návštěva 3A až 3D (léčba, do 2 měsíců od návštěvy 1, od 1 do 4 návštěv) Aktualizace anamnézy, kontrola nežádoucích příhod, nechirurgická parodontální terapie (maximálně 4 sezení): pokyny pro ústní hygienu a supra- a subgingivální debridement.

   5.4 Návštěva 4 (poslední kontrola, 6 měsíců po poslední léčebné návštěvě ± 21 dní) Aktualizace anamnézy, kontrola nežádoucích příhod, zubní vyšetření a odběr parodontálních měření, provádění pokynů pro ústní hygienu, odběr vzorků slin, subgingiválního plaku a gingiválního štěrbinového moku , odstraňování zubního kamene a leštění (v případě potřeby).

   5.5 Lékařská a zubní anamnéza Kompletní lékařská a zubní anamnéza bude získána během screeningu a potvrzena během základní návštěvy. Informace o předchozích lékařských testech a stavu současné léčby získá ošetřující lékař GOSH. Historie bude zahrnovat demografické základní informace, etnickou příslušnost, systémové informace a informace o stavu chrupu.

   5.6 Doprovodné medikace Všechna souběžná medikace budou zaznamenávána v průběhu studie.

   5.7 Parodontální vyšetření Při screeningové návštěvě bude provedeno základní periodontální vyšetření (BPE), které se skládá z jemného sondování mezi zuby a dásněmi na indexových zubech (UR6, UR1, UL6, LL6, LL1 a LR6 nebo URd,URc,ULd,LLD ,LLc,LRd) k identifikaci přítomnosti onemocnění dásní. Pro každý kvadrant bude zaznamenáno číslo mezi 0 (zdraví) a 4 (gingivální kapsa > 5 mm). Index dmft/DMFT (decayed missing plněné zuby) bude použit pro záznam kazu. Stav sliznice bude vyšetřen zaznamenáním přítomnosti vředů, puchýřů, bílých skvrn, skvrnitých oblastí a útvarů. Budou odebrány vzorky slin a vzorky plaku. Při základní návštěvě provede kalibrovaný zubní lékař podrobnější hodnocení, které se skládá ze sběru celoústních měření hloubky sondovací kapsy (PPD), úrovně klinického přilnutí (CAL), gingiválního krvácení při sondování odběru gingivální křevikulární tekutiny a posouzení hladiny plaku (zjednodušený index viditelného biofilmu).

   5.8 Zubní odběr vzorků Z ústní dutiny pacientů bude odebrána série vzorků (vzorek slin, GCF a biofilmu subgingiválního plaku). GCF bude odebráno jemným vložením 4 papírových proužků do gingivální štěrbiny meziobukálního aspektu 4 zubů (3 první stoličky a 1 řezák). Subgingivální plak odeberou vyšetřující po jemném zavedení kyrety na bázi 3 prvních molárů a 1 místa prvního řezáku (po jednom v každém kvadrantu). V případě nepřítomnosti stálých molárů budou vzorky odebrány z druhých opadavých molárů. 4 subgingivální vzorky budou spojeny dohromady.

   5.9 Definice onemocnění parodontu

   Po parodontologickém vyšetření budou děti diagnostikovány jako:

   - Zdravé: žádná ztráta přilnutí (měřeno jako žádná CAL>3 mm nebo CAL>3 mm u <2 nesousedících zubů) a žádný/minimální zánět dásní (měřeno jako <15 míst krvácení při sondování)

   - Gingivitida: žádná ztráta přilnutí (měřeno jako žádná CAL>3 mm nebo CAL>3 mm u <2 nesousedících zubů) a přítomnost zánětu dásní (≥15 míst krvácení při sondování)

   - Parodontitida: ztráta úponu (měřeno jako CAL>3 mm u ≥2 nesousedících zubů)

   5.10 Zubní rentgenové snímky Pokud je detekován BPE kód 3 nebo více, budou podle klinických potřeb pořízeny kousací křidélka nebo paralelní periapikální rentgenové snímky s dlouhým kuželem (více indikované pro BPE 4) pomocí držáků Rinn, aby se detekovaly úrovně okrajové kosti. Vzdálenost mezi koronální a apikální kostní úrovní a cemento-smaltovým spojením bude analyzována, jak bylo popsáno výše, také s přihlédnutím k věku pacienta, stádiu prořezávání zubu a přítomnosti primární, smíšené nebo trvalé dentice. Rentgenové snímky budou poté digitalizovány pro budoucí analýzu pomocí softwaru pro analýzu obrazu.

   5.11 Nechirurgické ošetření parodontu Všem dětem bude nabídnuta ústní hygiena a loupání a leštění zubů. U dětí postižených parodontózou bude dle potřeby prováděn i subgingivální debridement s cílem narušit subgingivální biofilm zodpovědný za vznik a progresi parodontologické patologie. To může být v případě potřeby doprovázeno použitím lokální anestezie a doplňkových antimikrobiálních látek (systémových nebo lokálně aplikovaných subgingiválně), podle klinického obrazu a zdravotního stavu dítěte. V případě potřeby lze navíc před léčbou použít sedaci oxidem dusným (NOS). NOS je bezpečná a široce používaná technika v dětské stomatologii. Podává se inhalací přes nosní masku a používá se ke snížení úzkosti zubů spolu s technikami řízení chování. Existuje velmi málo kontraindikací. Není vhodný pro pacienty, kteří mají ucpaný nos nebo těžkou zubní úzkost. NOS bude prováděna podle pokynů Standardů pro vědomou sedaci při poskytování zubní péče a před jejím použitím budou získány příslušné formuláře klinického souhlasu.

   Přesné supra- a subgingivální odstranění zubního kamene a zubního plaku bude provedeno jak ultrazvukovými, tak manuálními nástroji. Nezbytný subgingivální debridement bude proveden v 1 až 4 návštěvách (buď ošetření v celých ústech, ošetření v půl ústech nebo ošetření po kvadrantech) v závislosti na preferencích pacienta a praktických úvahách, za použití ručních (Gracey kyret, Hu-Friedy) a ultrazvuku zařízení (EMS). Kaz bude ošetřen podle potřeby (společná péče s praktickými zubními lékaři / komunitní stomatologické služby). Děti se slizničními lézemi vyžadujícími léčbu dostanou dopis pro jejich HDP s doporučením ke spolupracujícímu odborníkovi na orální medicínu (Prof. Stephen Porter).

6. Chybějící údaje Zařazení velmi mladých subjektů do této studie představuje riziko chybějících údajů kvůli obtížnosti sběru údajů a vzorků u některých dětí (kvůli jejich neochotě být vyšetřeny nebo odebrány vzorky). Zkoušející se budou snažit dokončit sběr dat a vzorků s minimálním nepohodlím pro každého subjektu. Pokud však zubní a parodontologické vyšetření nebude možné, budou subjekty ze studie vyřazeny. Jakmile je zaznamenán hlavní proměnný výsledek studie (přítomnost periodontálního onemocnění prostřednictvím sběru BPE), subjekt nebude vyloučen z analýzy, i když některá další data nebudou shromážděna. Pokud například dítě toleruje periodontální sondování (tedy odběr BPE), ale odmítne poskytnout vzorek plaku, bude stále do studie zahrnuto až do poslední návštěvy. Závěrečné analýzy studie a zpráva/publikace vezmou v úvahu možná chybějící data a důvody, proč nebyly shromážděny.

5.7 Opakovatelnost Před zahájením studie se určený zkoušející zúčastní výcviku a cvičení opakovatelnosti. U cvičení opakovatelnosti zkoušející ohodnotí 5 předmětů pro PPD a REC a poté provede opakované zkoušky stejných předmětů ve stejný den po nejméně 15 minutách oddělení. Po dokončení všech měření bude posouzena opakovatelnost měření PPD v rámci vyšetřovatele. Reprodukovatelnost zkoušejícího bude testována pomocí Bland-Altmanova přístupu a výpočtem Linova konkordančního korelačního koeficientu. Koeficient opakovatelnosti menší než ± 2 mm v 95 % případů se považuje za přijatelný.

5.8 Laboratorní analýzy Vzorky budou pro analýzu zpočátku skladovány při -70° až -80°. Mikrobiologická analýza bude zahrnovat sekvenování nové generace 16S rRNA metagenomu na QMUL. Vzorky GCF budou eluovány a budou podrobeny analýze zánětlivých markerů, jak bylo popsáno výše.

9. VYPLNĚNÍ A ODSTOUPENÍ ÚČASTNÍKŮ 9.1 Důvody odstoupení

Účastníci budou informováni, že mají právo ze studie kdykoli z jakéhokoli důvodu odstoupit, aniž by byla dotčena jejich lékařská péče. Zkoušející má také právo odvolat účastníky ze studie z některého z následujících důvodů:

• Výskyt nepřijatelné nežádoucí příhody/nemoci
• Žádost účastníka/rodiče/zákonného zástupce
• Porušení protokolu
• Administrativní důvody
• Nenavrácení na kontrolu
• Obecné nebo specifické změny ve stavu Účastníka nepřijatelné pro další léčbu podle úsudku zkoušejícího

9.2 Postupy ukončení/odstoupení V době odstoupení by měly být uzavřeny všechny postupy studie nastíněné pro ukončení studijní návštěvy. Primární důvod pro odstoupení účastníka ze studie má být zaznamenán do CRF.

10. HLÁŠENÍ NEŽÁDOUCÍCH UDÁLOSTÍ 7.1 Nežádoucí příhody (AE) Nežádoucí příhoda zahrnuje jakoukoli škodlivou, patologickou nebo nezamýšlenou změnu anatomických, fyziologických nebo metabolických funkcí, jak je indikováno fyzickými příznaky, symptomy a/nebo laboratorními změnami vyskytujícími se v jakékoli fázi klinické studie, ať už to souvisí se studiem nebo ne. To zahrnuje exacerbaci již existujících stavů nebo událostí, interkurentní onemocnění, lékové interakce nebo významné zhoršení studovaného onemocnění. U všech nežádoucích příhod musí zkoušející sledovat a získávat informace přiměřené jak k určení výsledku nežádoucí příhody, tak k posouzení, zda splňuje kritéria pro klasifikaci jako závažná nežádoucí příhoda vyžadující okamžité oznámení zadavateli nebo jeho určenému zástupci. Pro všechny nežádoucí příhody by měl zkoušející získat dostatečné informace, aby mohl určit kauzalitu nežádoucí příhody.

Mezi klinicky významné příznaky po NSPT patří ty, které jsou mimo běžně přijímané rozmezí (podle posouzení lékaře). To by zahrnovalo:

• Nadměrná nebo progresivně se zvyšující bolest nebo nepohodlí
• Nadměrné otoky
• Příznaky infekce (např. hnisání)
• Nadměrné krvácení

Kromě toho zaznamenáme, zda účastníci v důsledku těchto nežádoucích účinků užívají nějaké drogy.

7.2 Definice závažných nežádoucích příhod

Závažná nežádoucí příhoda nebo závažná nežádoucí reakce na lék je jakákoliv nežádoucí lékařská událost při jakékoli dávce, která:

• má za následek smrt
• je život ohrožující (bezprostřední riziko smrti)
• vyžaduje hospitalizaci účastníka nebo prodloužení stávající hospitalizace
• vede k trvalé nebo významné invaliditě/nezpůsobilosti
• má za následek vrozenou anomálii/vrozenou vadu.

Při určování, zda je událost důležitou lékařskou událostí, by měl být použit lékařský a vědecký úsudek. Důležitá lékařská událost nemusí být bezprostředně život ohrožující a/nebo mít za následek smrt nebo hospitalizaci. Pokud se však zjistí, že událost může ohrozit účastníka a může vyžadovat zásah, aby se zabránilo jednomu z dalších následků uvedených ve výše uvedené definici, měla by být důležitá zdravotní událost nahlášena jako závažná.

7.3 Hlášení závažných nežádoucích příhod Vzhledem k nutnosti včasného hlášení všech podezření na neočekávané závažné nežádoucí účinky (SUSAR) zdravotnickým orgánům je životně důležité, aby zkoušející okamžitě hlásil jakékoli nežádoucí příhody, které by byly považovány za závažné. Jakákoli závažná nežádoucí příhoda (včetně úmrtí) z jakékoli příčiny, ke které dojde v průběhu této klinické studie, ať už souvisí nebo nesouvisí se studií, musí být okamžitě hlášena hlavnímu zkoušejícímu nebo jím pověřené osobě.

7.4 Období hlášení Charakter každého jednotlivého nežádoucího účinku, datum a čas vzniku, trvání, závažnost a vztah k léčbě a nápravné léčbě musí stanovit zkoušející a zaznamenat do CRF. Nežádoucí účinky budou zaznamenány po podpisu prvního formuláře souhlasu až do poslední studijní návštěvy. Jakákoli závažná nežádoucí příhoda, ke které dojde kdykoli po období hlášení, musí být neprodleně hlášena, pokud existuje podezření na příčinnou souvislost se zkoumaným přípravkem, a všechny SUSAR budou sledovány až do vyřešení.

8 STATISTICKÉ POSTUPY 6.1 Odhad velikosti vzorku Pro tuto studii je navržen vhodný vzorek 50 dětí (na základě současného odhadu počtu dětí s defekty neutrofilů pozorovaných ročně na GOSH), protože nebylo možné provést žádný formální výpočet síly kvůli nedostatku podobných studie v literatuře. Nicméně hypotéza, že subgingivální přítomnost bakterie A.actinomycetemcomitans na počátku studie by mohla rozlišovat mezi reagujícími a nereagujícími na periodontální léčbu (rozdíl 0,5 mm ± 0,5 mm průměrný nárůst klinické vazby), 41 dětí (včetně 20 % vyřazených), které podstoupily periodontální léčbu terapie by dala 80% sílu potvrdit nebo vyvrátit tuto hypotézu.

6.2 Statistická analýza Všechna data odvozená ze studie budou anonymizována a vložena do vyhrazené databáze. Prvotní plán analýzy bude popisovat prevalenci parodontálních onemocnění ve studované kohortě (rozdělené podle lékařské diagnózy). Příslušné souhrnné statistiky budou stanoveny zvlášť pro dotčené a nepostižené subjekty. Rozdíly v demografických a systémových parametrech (diagnóza, současná léčba) mezi postiženými a nepostiženými subjekty budou hodnoceny dvouvzorkovým t-testem nebo Mann-Whitney testem podle potřeby. Budou provedeny explorativní logistické regresní analýzy k detekci vlivu mikrobiologických a zánětlivých parametrů (např. přítomnost parodontopatogenní bakterie A.actinomycetemcomitans nebo koncentrace cytokinů v GCF) ve skupinách, přičemž je třeba vzít v úvahu, že mnoho dětí může být na dlouhodobé antimikrobiální léčbě. Odpověď na terapii bude hodnocena porovnáním klinických periodontálních parametrů na začátku a následných sledování analýzou náhodných účinků s časovými body jako opakovanými měřeními. To pak bude spojeno s demografickými údaji pacientů, jejich compliance a mikrobiologickými a zánětlivými faktory.

7 ADMINISTRATIVNÍ POŽADAVKY 9.1 Správná klinická praxe Studie bude provedena v souladu s Mezinárodní konferencí o harmonizaci (ICH) pro správnou klinickou praxi (GCP) a příslušnými regulačními požadavky. K prokázání platnosti studie a integrity shromážděných údajů budou uchovávány základní klinické dokumenty. Kmenové spisy by měly být založeny na začátku studia, udržovány po dobu studia a uchovávány podle příslušných předpisů.

9.2 Etická hlediska Studie bude provedena v souladu s etickými zásadami založenými v Helsinské deklaraci. Etická komise pro výzkum přezkoumá veškerou příslušnou dokumentaci studie, aby byla zajištěna práva, bezpečnost a blaho účastníků. Studie bude provedena pouze na místech, kde byl získán souhlas Etické komise pro výzkum. Zkoušející poskytne Etické komisi pro výzkum protokol, informovaný souhlas, inzeráty (pokud existují), písemné informace poskytnuté účastníkům, bezpečnostní aktualizace, zprávy o pokroku a jakékoli revize těchto dokumentů.

9.3 Informace o účastnících a informovaný souhlas Během prvního screeningu a návštěvy při zápisu bude od všech účastníků/zákonných zástupců/rodičů získán písemný informovaný souhlas. Způsob získání a zdokumentování informovaného souhlasu a obsah souhlasu bude v souladu s ICH-GCP a všemi platnými regulačními požadavky.

9.4 Důvěrnost účastníka Aby bylo zachováno soukromí účastníka, všechny CRF, zprávy ze studií a sdělení identifikují účastníka pomocí iniciál a přiděleného čísla účastníka. Důvěrnost účastníka bude zachována a nebude veřejně přístupná v rozsahu povoleném platnými zákony a předpisy.

9.5 Soulad s protokolem Zkoušející provede studii v souladu s protokolem a uděleným souhlasem/příznivým stanoviskem Etické komise pro výzkum a příslušného regulačního orgánu (úřadů). Změny protokolu budou před implementací vyžadovat písemné schválení/příznivé stanovisko Etické komise pro výzkum, s výjimkou případů, kdy je úprava nutná k eliminaci bezprostředního nebezpečí pro účastníky.

9.6 Monitorování studie Za účelem dodržení pokynů GCP budou dodržovány postupy monitorování a auditu vyvinuté zkoušejícím. Na místě bude provedena kontrola úplnosti a přehlednosti CRF, křížová kontrola se zdrojovými dokumenty a vyjasnění administrativních záležitostí. Studie bude sledována koordinátorem klinického hodnocení nebo jeho pověřencem.

9.7 Vyplnění formuláře kazuistiky Formuláře kazuistiky budou vyplněny pro každého účastníka studie. Je odpovědností zkoušejícího zajistit přesnost, úplnost a aktuálnost údajů uvedených v CRF účastníka. Zdrojová dokumentace podporující data CRF by měla uvádět účast účastníka ve studii a měla by dokumentovat data a podrobnosti o postupech studie, nežádoucích příhodách a stavu účastníka.

Zkoušející nebo určený zástupce by měl vyplnit stránky CRF co nejdříve po shromáždění informací, nejlépe ve stejný den, kdy je účastník studie viděn na vyšetření, léčbu nebo jakýkoli jiný postup studie. Jakékoli zbývající položky musí být dokončeny ihned po závěrečné zkoušce. Všechny chybějící údaje by měly být vysvětleny. Vyšetřovatel musí podepsat a datovat prohlášení vyšetřovatele na konci CRF, aby potvrdil zaznamenaná data.

9.8 Předčasné uzavření studie Tato studie může být předčasně ukončena, pokud podle názoru zkoušejícího existuje dostatečný rozumný důvod. Písemné oznámení dokládající důvod ukončení studie poskytne zkoušejícímu ukončující strana.

Okolnosti, které mohou vyžadovat ukončení, zahrnují, ale nejsou omezeny na:

• Určení neočekávaného, ​​významného nebo nepřijatelného rizika pro účastníky
• Nepřijetí účastníků za přijatelnou míru
• Nedostatečné dodržování požadavků protokolu
• Nedostatečná data

9.9 Reklamace a odškodnění

• Stížnosti. V případě stížnosti na provedení studie by se měla uplatňovat pravidla pro stížnosti hostitelské NHS – Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation, protože výzkumný subjekt je přijímán prostřednictvím NHS Trust.
• Odškodnění QMUL má pojištění proti nárokům účastníků za škody způsobené jejich účastí v této klinické studii. Účastníci mohou požadovat náhradu, pokud prokážou, že QMUL byla nedbalá. Pokud se však tato klinická studie provádí v nemocnici, má nemocnice i nadále povinnost pečovat o účastníka klinické studie. QMUL nepřebírá odpovědnost za jakékoli porušení povinnosti nemocnice pečovat nebo jakoukoli nedbalost ze strany zaměstnanců nemocnice. To platí bez ohledu na to, zda je nemocnice trustem NHS nebo jinak.