Studie k identifikaci biomarkerů hypoglykémie u pacientů s diabetem 2. typu

Základní informace Je dobře známo, že pacientům s diabetem 1. i 2. typu, kteří trpí opakovanou hypoglykémií, hrozí smrt a významná morbidita (1). To má velký klinický význam, protože v současnosti pouze záznam nízké hladiny cukru v krvi v době hypoglykemie potvrzuje, že došlo k hypoglykemické příhodě. Existuje mnoho případů, kdy by potvrzení nebo vyloučení hypoglykemické příhody bylo prospěšné.

Přelomové studie, jako je Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) )(2) u diabetu 1. typu a v mnoha velkých studiích (UKPDS, ACCORD, ADVANCE, VADT(1, 3-7)), jejichž cílem bylo zjistit, zda intenzivní diabetes kontrola diabetu 2. typu snížila mikrovaskulární a makrovaskulární kardiovaskulární příhody, pomohla při stanovení glykemických cílů, které přispějí k prevenci rozvoje nebo zhoršení retinopatie, nefropatie a neuropatie. Tyto studie ukázaly, že jak se kontrola glykémie zpřísnila, zvýšilo se riziko hypoglykémie (definované jako pokles glukózy v krvi na méně než 3,9 mmol/l podle doporučení American Diabetes Association)(1, 6, 7). Pro mnoho pacientů je hlavní překážkou dosažení optimálních glykemických cílů pro prevenci komplikací jejich zvýšené riziko hypoglykémie, která zůstává nejobávanější komplikací zintenzivnění léčby diabetu jak pro pacienty, tak pro jejich zdravotníky.

Ačkoli byla hypoglykémie tradičně považována za komplikaci léčby diabetu 1. typu, v poslední době byla rozpoznána jako problém u lidí s diabetem 2. typu, zejména u těch, kteří jsou na intenzivní inzulínové terapii (8). U diabetu 1. typu se u pacientů vyskytují v průměru dvě symptomatické příhody týdně a jedna závažná příhoda, z nichž druhá je zodpovědná za 2–4 ​​% úmrtí. U diabetu 2. typu je riziko závažné hypoglykemické příhody asi 7 % v prvních letech po diagnóze a poté se zvyšuje na 25 %. Existuje mnoho obav ohledně dopadu, který může mít hypoglykemická příhoda vedoucí k patologickým, sociálním a ekonomickým důsledkům. Ve studii ACCORD bylo riziko úmrtí signifikantně zvýšeno u pacientů s jednou nebo více epizodami těžké hypoglykemie v intenzivní i standardní léčebné větvi (1, 9). Jakmile hladina glukózy v plazmě klesne pod 4,0 mmol/l, dojde při individuálních glykemických prahových hodnotách k řadě mechanismů obranné reakce, které zvrátijí hypoglykémii, včetně zvýšení hladin katecholaminů, kortizolu a glukagonu (10). To může vést k hypokalémii, prodloužení QT intervalu a srdečním arytmiím (11). Může také vést ke zvýšenému oxidačnímu stresu (12); zhoršená kardiovaskulární autonomní funkce po dobu až 16 hodin poté (13); zvýšené zánětlivé markery (14); aktivace krevních destiček (15) a podporují poškození cév. Tyto změny mohou být klinicky relevantní, protože hypoglykémie byla spojena se srdeční ischémií (bolest na hrudi), když bylo prováděno 72hodinové kontinuální monitorování glukózy spolu se současným monitorováním srdečního Holtera u lidí s ischemickou chorobou srdeční a diabetem 2. typu léčených inzulínem (16). Několik studií u lidí s diabetem 1. typu a zdravých kontrol naznačilo zvýšení aktivace krevních destiček s hypoglykémií (15, 17), což zdůrazňuje zvýšené riziko, které hypoglykémie může mít na kardiovaskulární příhody.

Všechny tyto změny mohou proto vést ke generování biomarkerů, které mohou být schopny identifikovat výskyt hypoglykemické události poté, co se hladina glukózy v krvi zvrátila na normální nebo došlo k rebound hyperglykemickým hladinám. To bude zvláště cenné při neuvědomování si hypoglykémie, nočních hypoglykémiích a příhodách nejisté etiologie, kdy je hypoglykémie součástí diferenciální diagnózy.

Schopnost určit, zda došlo k hypoglykemické příhodě pomocí měření biomarkeru, bude mít velký dopad na důvěru pacientů a jejich poskytovatelů zdravotní péče, což umožní optimalizaci kontroly glykémie a dosažení glykemických cílů prostřednictvím přísnějších režimů terapeutické léčby diabetu.

Schopnost identifikovat noční hypoglykémii bude zvláště cenná u všech pacientů a obejde nutnost nepřetržitého monitorování glukózy nebo nuceného probuzení ve 3 hodiny ráno za účelem měření glukózy v krvi, na které se v současnosti musíme spolehnout. Identifikace biomarkerů pro hypoglykémii bude mít velkou hodnotu u starší populace, kde je často obtížné určit příčiny, například, že se necítí specificky špatně, špatně se soustředí, pády nebo mdloby, zejména proto, že se často léčí mnohočetná onemocnění. ve stejnou dobu (18.

Z ekonomického hlediska se uznává, že hypoglykémie přímo odpovídá za 95 % urgentních hospitalizací souvisejících s endokrinní žlázou (19) a uznává se, že těžká hypoglykémie je spojena s celkovými náklady kolem 2 152 GBP (20). metoda stanovení hypoglykémie prostřednictvím stanovení biomarkerů může pomoci předcházet těžké hypoglykémii dřívějším rozpoznáním a předcházet úmrtí a morbiditě.

Jedním slibným biomarkerem jsou endoteliální mikročástice, které jsou heterogenní populací vezikul hrajících významnou roli v patogenezi vaskulárních onemocnění, rakoviny a metabolických onemocnění, jako je diabetes mellitus.

Jsou uvolňovány prakticky všemi buněčnými typy vylučováním během buněčného růstu, proliferace, aktivace, apoptózy nebo stárnutí.(21) Mikročástice jsou trvale přítomny v krevním řečišti (22) jsou hlavními regulátory interakcí mezi buňkami tím, že nesou specifické membránové antigeny z jejich hostitelských buněk, čímž působí jako difúzní vektory při transcelulární výměně biologických informací (23).

Mikročástice vystavují membránové proteiny své mateřské buňky, např. CD31 je pro endoteliální buňky a podíl krevních destiček.(24) CD105,CD106, CD142, CD54, CD62E všechny endoteliální buňky v přírodě.(25-28) Zvýšená hladina cirkulujících mikročástic je považována za jednu z prokoagulačních determinant u pacientů s diabetes mellitus 2. typu (29) Cirkulující hladiny CD31+ (PECAM-1), CD105+, CD106+ a 62E+ MPs odvozené z endotelu a také zvýšené koncentrace fibrinogen+, tkáňový faktor, P-selektin+ odvozené od krevních destiček MPs byly u pacientů s DM T2 významně zvýšeny ve srovnání s nediabetickými kontrolami (25, 26) Krevní destičky pacientů s T2DM se skutečně vyznačují hyperreaktivním fenotypem se zvýšeným adheze, agregace a aktivace(30), které mohou přispívat k patogenezi aterotrombotických komplikací(31–33). Proto vysoké hladiny specifických endoteliálních a trombocytárních mikročástic cirkulují v krvi pacientů s aterosklerotickým onemocněním a mohou být použity jako biomarkery vaskulárního poškození a potenciální prediktor kardiovaskulárního výsledku, zejména u diabetických pacientů (34-37).

Cíle a záměry

Cíle:

Identifikace a srovnání mikročástic (CD105, CD106, CD31, CD54, CD62E, CD142) po hypoglykemické příhodě u pacientů s diabetem 2. typu au jedinců bez diabetu 2. typu.

Návrh studie Prospektivní paralelní studie provedená ve výzkumném centru diabetu, Hull Royal Infirmary zahrnující pacienty s diabetem 2. typu a kontrolní skupinu bez diabetu