Monitorování výsledku u novorozenecké trombocytopenie (MONET)

2. ÚVOD A ODŮVODNĚNÍ

2.1 Vztah mezi trombocytopenií a krvácením Mezi trombocytopenií u předčasně narozených novorozenců a krvácením existuje komplexní vztah. To dokládá nedávná observační studie, která prokázala, že pouze u 9 % novorozenců s velmi nízkým počtem krevních destiček došlo k závažnému krvácení.(1) Navíc pacienti s normálním počtem krevních destiček krvácejí poměrně často, jak dokazuje další studie, ve které 25–38 % pacientů s IVH nemělo trombocytopenii.(2,3). Několik nedávných přehledů zdůraznilo, že skutečnost, že novorozenecké krvácení a neonatální trombocytopenie se často vyskytují ve stejném časovém rámci, nemusí nutně implikovat příčinnou souvislost.(4,5). Je obtížné identifikovat roli trombocytopenie při krvácení, protože krvácení je multifaktoriální proces a protože mezi krvácením, trombocytopenií a klinickými proměnnými existuje mnoho interakcí. Navíc se zdá, že novorozenecké trombocyty se v mnoha ohledech liší od trombocytů dospělých, což komplikuje naše chápání vlivu nízkého počtu trombocytů na riziko krvácení nebo vlivu transfuze (dospělých) trombocytů v novorozeneckém systému.(6)

2.2 potenciální prognostické proměnné Nejdůležitějším známým rizikovým faktorem krvácení je nízký gestační věk.(1) Ve specifickém případě IVH se má za to, že nedonošenost mozku - který má vysoce vaskularizovanou zárodečnou matrici, která může být snadno poškozena - je důležitým kauzálním faktorem. Se zvýšeným rizikem krvácení však bylo spojeno několik dalších faktorů, například nízké Apgar skóre, acidóza, vaginální porod, potřeba mechanické ventilace, porucha koagulace, NEC, DIC, léčba indometacinem nebo surfaktanty, nízká hladina saturace kyslíkem, Skóre pro neonatální akutní fyziologii (SNAP) a mnoho dalších. Ale mnoho z těchto studií má závažná omezení, jako je nedostatek vícerozměrné analýzy, nejasný výběr kontrol, malý počet a různé studijní populace. Většina se také omezuje na základní hodnocení rizika bez možnosti korigovat hodnocení rizika, když se klinický stav dítěte mění. Proto není jasné, které faktory jsou skutečně relevantní v klinické praxi při hodnocení novorozeneckého krvácení u novorozenců s trombocytopenií.

2.3 Současné predikční modely Bylo publikováno několik predikčních modelů novorozeneckého krvácení, ale pokud tomu rozumíme, žádný z nich se v klinické praxi běžně nepoužívá.(7-9). Hlavní nevýhodou těchto modelů je, že umožňují hodnocení rizika krvácení pouze na začátku a nekorigují změny klinického stavu během období přijetí. Věříme, že přidání této funkce do našeho predikčního modelu výrazně zlepší naši schopnost předpovídat krvácení.

2.4 Studie MONET Studie MONET je retrospektivní, multicentrická, observační kohortová studie, která hodnotí rizikové faktory novorozeneckého krvácení u trombocytopenických předčasně narozených novorozenců. Tato populace je vybrána, protože se jedná o novorozence, kteří jsou v současné době léčeni profylaktickými transfuzemi trombocytů. Výsledky této studie nám umožní identifikovat novorozence v této populaci, kteří jsou vystaveni vysokému riziku krvácení. Tito novorozenci mohou potenciálně těžit z různých léčebných strategií. Rovněž lze dále zkoumat modifikovatelné rizikové faktory jako potenciální cíle prevence novorozeneckého krvácení.

3. CÍL

Vyvinout model dynamické predikce krvácení u předčasně narozených novorozenců s nízkým počtem krevních destiček.

4. DESIGN STUDIA

Retrospektivní observační kohortová studie. Časový rámec, ve kterém budou data shromažďována, je 5 let (2010-2014).

5. STUDIJNÍ POPULACE

5.1 Populace (základ) Novorozenci budou vybráni na základě kritérií pro zařazení a vyloučení definovaných níže.

5.2 Kritéria zařazení

1. přijetí na neonatální jednotku intenzivní péče (NICU) v Nizozemsku, včetně poporodních transferů;
2. Gestační věk při narození < 34 týdnů;
3. počet krevních destiček <50 x 109/l;

5.3 Kritéria vyloučení

Potenciální subjekt, který splňuje kterékoli z následujících kritérií, bude z účasti v této studii vyloučen:

1. Těžké vrozené malformace;
2. Vysoké podezření na falešný počet krevních destiček (např. sraženiny ve vzorku nebo velmi rychlé „obnovení“ předchozí nezávažné trombocytopenické úrovně);
3. Trombocytopenie, která se vyskytla výhradně v souvislosti s výměnnou transfuzí;
4. Před přijetím na NICU (budou zahrnuty pouze první přijetí na NICU. Budou zahrnuty postnatální transfery z jiných než NICU).

5.4 Výpočet velikosti vzorku Údaje o frekvenci krvácení u novorozenců s těžkou trombocytopenií jsou k dispozici z průzkumu PlaneT-1, ve kterém 15/169 nebo 9 % novorozenců během studie prodělalo velké krvácení.(1). Tento podíl však platí pro novorozence všech gestačních věků. Jiné studie uvádějí výskyt u předčasně narozených novorozenců 7–11 % v závislosti na typu studované populace.(3,10,11) Za předpokladu četnosti událostí přibližně 10 % jsme vypočítali, že pro testování 5 proměnných budeme potřebovat velikost vzorku 500 novorozenců, protože budeme potřebovat přibližně 10 událostí na testovanou proměnnou. Každý rok je na neonatologickou jednotku intenzivní péče přijato 4000 novorozenců, z nichž přibližně 5 % má těžkou trombocytopenii. Proto očekáváme každý rok 200 způsobilých novorozenců a celkovou velikost vzorku 1 000 novorozenců, což nám umožní zahrnout maximálně 10 proměnných.

6. METODY

6.1 Hlavní cíl studie

Primárním výsledkem je velké nebo závažné krvácení během přijetí. To bylo definováno jako jedna z následujících:

1. Intraventrikulární krvácení stupeň 3 (>50 % komory naplněné krví)
2. Intraventrikulární krvácení jakéhokoli stupně v kombinaci s postižením parenchymu. Budou shromažďovány informace o rozměrech: maximální průměr <1 cm, nebo 1-2 cm nebo >2 cm.
3. Parenchymální krvácení (bez IVH) viditelné na ultrazvuku (na rozdíl od malých krvácení viditelné pouze na MRI). Budou shromažďovány informace o velikosti: maximální průměr <1 cm, 1-2 cm nebo >2 cm.
4. Cerebelární krvácení viditelné na ultrazvuku (na rozdíl od malého krvácení viditelného pouze na MRI). Bude shromážděn maximální průměr krvácení.
5. Jiné typy intrakraniálního krvácení. Zaznamená se maximální průměr.
6. Plicní krvácení, definované jako čerstvá krev z endotracheální kanyly v kombinaci se zvýšenými požadavky na ventilaci

7. Jakýkoli jiný typ krvácení, pokud je závažný. Krvácení bylo považováno za závažné, pokud vyžadovalo nebo souviselo s jedním z následujících:

   1. Transfuze červených krvinek
   2. Objemové bolusy
   3. Potřeba inotropů (buď zahájení inotropní terapie, nebo zvýšení dávky současné terapie)

   4. Významný pokles krevního tlaku Konečným bodem této studie je první diagnostikování velkého krvácení. Zaznamená se datum a čas prvního velkého krvácení, pokud nelze přesný čas získat z lékařské dokumentace, vypočítá se odhad na základě toho, co je známo o načasování (například, že k němu došlo ve večerní směně nebo že došlo po 16:00).

      6.2 Klinické proměnné Počáteční strategií bylo vybrat klinické proměnné prostřednictvím systematického přehledu literatury v kombinaci s odbornými radami. Recenze byla zahájena, ale přinesla více než 8 000 abstraktů a více než 1 000 plných textů, a byla proto považována za příliš velkou pro rozsah tohoto projektu. Byl však vytvořen přehled klinických proměnných hodnocených v těchto dokumentech, které budou vzaty v úvahu během procesu výběru proměnných. Klinické proměnné budou vybrány na základě literatury v kombinaci s odbornými radami. Vyloučení proměnné bude zváženo, když proměnná není konzistentně dokumentována v lékařských záznamech, když bylo publikováno málo studií týkajících se této proměnné, když více publikovaných studií ukazuje slabou souvislost s krvácením, když se očekává silná interakce s jinou proměnnou ( např. porodní hmotnost a IUGR), nebo když je proměnná obtížně měřitelná pravidelně (např. krevní parametry, které vyžadují velké vzorky krve).

      6.3 studijní postupy Data budou shromažďována studijním personálem, včetně výzkumných sester, datamanagerů a studentů medicíny pod dohledem hlavního řešitele. Data budou shromažďována z písemných nebo online záznamů pacientů nemocnice, zaznamenaných zobrazovacích zpráv a záznamů sester. Sběr dat končí, když je novorozenec převezen z neonatologické jednotky intenzivní péče, když dojde k velkému krvácení nebo když novorozenec zemře.

      7. HLÁŠENÍ O BEZPEČNOSTI

      MONET je observační studie, proto považujeme hlášení nežádoucích příhod nebo závažných nežádoucích příhod za nepoužitelné pro tuto studii.

      8. STATISTICKÁ ANALÝZA

      Vývoj predikčního modelu bude probíhat ve spolupráci několika odborníků, včetně prof. Dr. J.G. van der Bom, profesor klinické transfuzní medicíny, a prof dr. H. Putter, profesor lékařské statistiky a odborník na dynamické predikční modelování. Vyvineme dynamický predikční model využívající orientační bod, jak je popsáno jinde.(12) Před každou analýzou bude sepsán a podepsán plán statistické analýzy. Proměnné, které budou zahrnuty do modelu, budou vybrány před statistickými analýzami.

      9. ETICKÉ ÚVAHY

      9.1 Prohlášení o nařízení Tato studie bude provedena v souladu se zásadami Helsinské deklarace (verze 59, říjen 2008). Zákon o lékařském výzkumu zahrnujícím lidské subjekty (WMO) neplatí.

      9.2 Nábor a souhlas Pro tuto studii není nutné získávat informovaný souhlas, protože se shromažďují pouze retrospektivní údaje.

      10. ADMINISTRATIVNÍ ASPEKTY, MONITOROVÁNÍ A PUBLIKACE

      10.1 Zacházení a ukládání údajů a dokumentů Údaje budou uchovávány a zpracovávány v souladu s nizozemským zákonem o ochraně osobních údajů. Všechny studijní údaje budou bezpečně uchovávány. Nebude zpřístupněn třetím stranám. Všichni zaměstnanci pracující na studii mají vůči účastníkům povinnost mlčenlivosti. Manuální záznamy budou bezpečně uchovávány (například v uzamčených kartotékách). Elektronické záznamy budou uchovávány v zabezpečené síti vyžadující přístup pomocí ID uživatele a hesla. Pro analýzu dat bude použita plně anonymizovaná datová sada. Jednotlivci nebudou z výsledků studie identifikovatelní. Novorozenci zapsaní do studie MONET obdrží unikátní studijní kód. Data budou zaslána vedoucímu studie a vložena do databáze MONET.

      10.2 Monitorování a zajištění kvality Vzhledem k retrospektivní observační povaze této studie nebylo monitorování považováno za nutné.

      10.3 Zásady zveřejňování a zveřejňování Studie bude registrována na webových stránkách nizozemského národního příslušného orgánu, „Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek“ (CCMO) a ve veřejném registru studií. Výsledky studie MONET budou co nejdříve analyzovány a publikovány v recenzovaných mezinárodních vědeckých časopisech a prezentovány na vědeckých setkáních, pokud studie nebyla předčasně ukončena a nepřinesla dostatek dat pro publikaci. Odpovědnost za prezentace a/nebo publikace náleží řešitelům. Financující agentury neučinily ani neučiní žádná omezení týkající se zveřejňování a zveřejňování údajů z výzkumu. Konečnou publikaci výsledků studie napíší hlavní řešitelé a spoluřešitelé. Návrh rukopisu bude předložen k posouzení všem spoluautorem. Výsledky budou také publikovány v disertační práci. Mezi autory hlavního rukopisu bude patřit hlavní zkoušející, spoluřešitelé a zkoušející, kteří do studie zahrnuli hodnotitelné pacienty. Jiní, kteří významně přispěli ke studii, mohou být také uvedeni jako autori, nebo jinak budou zahrnuti v poděkování.

      11. REFERENCE

      1. Stanworth SJ, Clarke P, Watts T, Ballard S, Choo L, Morris T a kol. Prospektivní observační studie výsledků u novorozenců s těžkou trombocytopenií. Pediatrie [Internet]. 2009 Nov [citováno 27. května 2013];124(5):e826-34. Dostupné z: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19841111
      2. von Lindern JS, Hulzebos CV, Bos AF, Brand A, Walther FJ, Lopriore E. Trombocytopenie a intraventrikulární krvácení u velmi předčasně narozených dětí: příběh dvou měst. Arch Dis Child Fetální Novorozenecký Ed [Internet]. září 2012 [citováno 1. října 2014];97(5):F348-52. Dostupné z: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22933094
      3. von Lindern JS, van den Bruele T, Lopriore E, Walther FJ. Trombocytopenie u novorozenců a riziko intraventrikulárního krvácení: retrospektivní kohortová studie. BMC Pediatr [Internet]. BioMed Central Ltd; 2011 Jan [citováno 15. června 2013];11(1):16. Dostupné z: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=3045959&tool=pmcentrez&rendertype=abstract
      4. Stanworth SJ. Trombocytopenie, krvácení a použití krevních destiček u nemocných novorozenců. Hematology Am Soc Hematol Educ Program [Internet]. leden 2012;2012:512-6. Dostupné z: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23233627
      5. Gunnink SF, Vlug R, Fijnvandraat K, van der Bom JG, Stanworth SJ, Lopriore E. Neonatální trombocytopenie: etiologie, léčba a výsledek. Expert Rev Hematol [Internet]. června 2014 [citováno 12. června 2014];7(3):387-95. Dostupné z: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24665958
      6. Sola-Visner M. Krevní destičky v novorozeneckém období: vývojové rozdíly v produkci, funkci a hemostáze destiček a potenciální dopad terapií. Hematology Am Soc Hematol Educ Program [Internet]. leden 2012;2012(1):506-11. Dostupné z: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23233626
      7. Singh R, Visintainer P. Prediktivní modely těžkého intraventrikulárního krvácení u předčasně narozených dětí. J Perinatol [Internet]. Nature Publishing Group; 2014;34(10):802-802. Dostupné z: http://www.nature.com/doifinder/10.1038/jp.2014.152
      8. Heuchan a M, Evans N, Henderson Smart DJ, Simpson JM. Perinatální rizikové faktory velkého intraventrikulárního krvácení v australské a novozélandské neonatální síti, 1995-97. Arch Dis Child Fetální Novorozenecký Ed [Internet]. březen 2002;86(2):F86-90. Dostupné z: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=1721387&tool=pmcentrez&rendertype=abstract
      9. Luque MJ, Tapia JL, Villarroel L, Marshall G, Musante G, Carlo W a kol. Model predikce rizika těžkého intraventrikulárního krvácení u kojenců s velmi nízkou porodní hmotností a účinek profylaktického indomethacinu. J Perinatol [Internet]. Nature Publishing Group; 2014 Jan [citováno 20. září 2014];34(1):43-8. Dostupné z: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24113396
      10. Murray Na, Howarth LJ, McCloy MP, Letsky E a, Roberts I a G. Transfuze krevních destiček v managementu těžké trombocytopenie u neonatálních pacientů na jednotce intenzivní péče. Transfus Med [Internet]. únor 2002;12(1):35-41. Dostupné z: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11967135
      11. Honohan A, Van't Ende E, Hulzebos C, Lopriore E, Van't Verlaat E, Govaert P a kol. Posttransfuzní přírůstky destiček po různých destičkových produktech u novorozenců: retrospektivní kohortová studie. Transfuze [Internet]. 26. února 2013 [citováno 1. července 2013];53(12):3100-9. Dostupné z: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23441721
      12. Fontein DBY, Klinten Grand M, Nortier JWR, Seynaeve C, Meershoek-Klein Kranenbarg E, Dirix LY a kol. Dynamická predikce u karcinomu prsu: Prokázání proveditelnosti v klinické praxi pomocí studie TEAM. Ann Oncol. 2015;26(6):1254-62.

      12. PŘÍLOHA 1: jména a kontaktní informace zúčastněných NICU

      NICU University Medical Center Groningen (UMCG) Místní vyšetřovatel: Chris Hulzebos, neonatolog

   c.v.hulzebos@umcg.nl

   NICU Isala Klinieken Zwolle (Isala) Místní vyšetřovatel: Esther d'Haens, neonatolog e.j.haens@isala.nl

   NICU University Medical Center Utrecht (UMCU) Místní vyšetřovatel: Daniël Vijlbrief, neonatolog d.c.Vijlbrief@umcutrecht.nl

   NICU Academic Medical Center Amsterdam (AMC) Wes Onland, neonatolog w.onland@amc.uva.nl

   NICU Leiden University Medical Center (LUMC) Místní vyšetřovatel: Enrico Lopriore, neonatolog e.lopriore@lumc.nl

   NICU Maxima Medical Center Veldhoven (MMC) Peter Andriessen, neonatolog p.andriessen@mmc.nl

   NICU Erasmus University Medical Center Rotterdam (Erasmus MC) Andre Kroon, neonatolog

   a.a.kroon@erasmusmc.nl