Předoperační léčba pacientů s neléčeným karcinomem pankreatu

Neoadjuvantní terapie se stala konsenzuální léčbou pro jedince s lokálně pokročilým neresekabilním onemocněním a hraničně resekabilním onemocněním. Typické režimy využívají ty, které se používají u metastatického onemocnění rakoviny slinivky břišní, jako je FOLFIRINOX (5-FU, leukovorin, irinotekan a oxaliplatina) a paklitaxel vázaný na protein plus gemcitabin. V současné době se doporučení použití neoadjuvantní terapie u potenciálně resekovatelného karcinomu pankreatu setkává s kontroverzí. Nedávná studie však zveřejnila analýzu jedinců s potenciálně resekabilním karcinomem pankreatu a ukázala střední celkové přežití 31,5 měsíce se 44,9 měsíci u 60 jedinců, kteří podstoupili neoadjuvantní terapii a resekci, ve srovnání s 8,1 měsíce u 9 pacientů, kteří nebyli resekováni. Další studie zkoumala použití nab-paclitaxelu, gemcitabinu, kapecitabinu a cisplatiny (režim PAXG) u jedinců s neresekovatelným nebo hraničně resekabilním karcinomem pankreatu. Částečná odpověď byla pozorována u 67 % pacientů a přežití bez progrese po 6 měsících bylo 96 %. Kromě toho byla hlášena nedávná studie zkoumající pacienty s rakovinou pankreatu ve stádiu I nebo stádiu II, kteří podstoupili buď neoadjuvantní terapii s následnou resekcí, nebo pacienty, kteří podstoupili resekci předem. U pacientů léčených neoadjuvantní léčbou bylo celkové přežití 26 měsíců ve srovnání s 21 měsíci. Neoadjuvantní, na rozdíl od adjuvantní terapie, potenciálně zvyšuje množství expozice léčiva vůči nádoru. Umožňuje dokončit terapii před operací, aby se zabránilo vypadnutí pacienta z důvodu perioperační komplikace. Neoadjuvantní terapie také funguje jako selekční nástroj pro optimální chirurgické kandidáty tím, že před operací identifikuje agresivní nádorovou biologii, a proto vybírá ty, kteří nebudou mít z resekce prospěch. Radiační terapie může být také použita v neoadjuvantním prostředí jako prostředek k pomoci s lokální kontrolou a přežitím u jedinců bez mikrometastatického onemocnění.

Kombinace nab-paclitaxelu (nyní nazývaného paklitaxel vázaný na protein) a gemcitabinu měla vysokou odpověď a přežití ve studii fáze I a II u pokročilého karcinomu pankreatu. V této studii fáze I s expanzí při dávce fáze II se nashromáždilo 67 pacientů. Dávka fáze II byla stanovena jako týdenní nab-paclitaxel 125 mg/m2 s gemcitabinem 1000 mg/m2. Terapie byla dobře tolerována při dávce fáze II. U všech pacientů (n=67) byl medián doby přežití bez progrese (PFS) 7,1 měsíce (95% CI, 5,7 až 8,0 měsíce) a medián doby celkového přežití (OS) byl 10,3 měsíce (95 % CI, 8,4 až 13,6 měsíce). U pacientů s doporučenou dávkou 125 mg/m2 nab-paclitaxelu byl medián PFS 7,9 měsíce (95% CI, 5,8 až 11,0 měsíců) a medián OS byl 12,2 měsíce (95% CI, 8,9 až 17,9 měsíce). . Kromě toho je 1leté přežití uváděno 48 % při maximální tolerované dávce (MTD) a celková míra odpovědi (ORR) byla 46 % u všech pacientů (n=67). Kombinace nab-paclitaxelu a gemcitabinu byla obecně dobře snášena a měla podstatnou protinádorovou aktivitu u pacientů s rakovinou slinivky břišní, dostačující na to, aby zaručila klinickou studii fáze III.

Ve fázi III (studie MPACT, n=861) byli pacienti náhodně rozděleni do skupin nab-paklitaxel plus gemcitabin (431 pacientů) nebo gemcitabin (430). Medián celkového přežití byl 8,5 měsíce ve skupině nab-paklitaxel-gemcitabin ve srovnání s 6,7 měsíce ve skupině s gemcitabinem (P<0,001). Míra přežití jednoho roku byla 35 % ve skupině nab-paklitaxel-gemcitabin oproti 22 % ve skupině s gemcitabinem a 9 % proti 4 % po 2 letech. Medián PFS byl 5,5 měsíce ve skupině nab-paklitaxel-gemcitabin ve srovnání s 3,7 měsíce ve skupině s gemcitabinem (P<0,001); míra odpovědi podle nezávislého přehledu byla 23 % oproti 7 % v obou skupinách (P<0,001). Nežádoucí účinky byly tolerovatelné s příhodami stupně > 3 neutropenie (38 % ve skupině nab-paklitaxel-gemcitabin vs. 27 % ve skupině gemcitabin), únava (17 % vs. 7 %) a neuropatie (17 % vs. 1 %) a febrilní neutropenie (3 % oproti 1 %). Na základě výsledků této studie je nab-paclitaxel plus gemcitabin režim schválený FDA pro rakovinu pankreatu.

V návaznosti na design a mechanismy účinku kombinace nab-paclitaxel a gemcitabin byl k tomuto dubletu přidán předchozí protokol zavádějící třetí cytotoxickou látku cisplatinu. Důvodem pro přidání cisplatiny k nab-paclitaxelu a gemcitabinu bylo to, že ve studii 1 029 pacientů, jejichž nádory rakoviny pankreatu byly odeslány k molekulárnímu profilování, bylo 57 % těchto nádorů negativních na ERCC1, což ukazuje na citlivost na platinovou protinádorovou látku. Kromě výše uvedeného jsme v naší analýze sekvenování celého genomu/transkriptomu zjistili, že abnormální opravné dráhy byly rysem všech sekvenovaných rakovin pankreatu. Cisplatina zabraňuje opravě buněčné DNA tím, že se naváže na DNA a způsobí její zesítění, čímž spustí apoptózu. Cisplatina byla použita v jiných kombinovaných režimech k léčbě pacientů s PDA. Například režim cisplatiny, epirubicinu, 5-fluorouracilu a gemcitabinu (PEFG) měl přijatelný profil toxicity a byl spojen s 24% mírou částečné odpovědi, 5měsíčním přežitím bez progrese (PFS) a 8,3měsíčním celkovým přežitím jako druhá linie terapie.

Před rokem 2015 nebyly žádné zdokumentované zprávy o kombinaci cisplatiny s paklitaxelem vázaným na protein a gemcitabinem při léčbě jakékoli lidské rakoviny. Při léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) však byla cisplatina kombinována s paklitaxelem a gemcitabinem a vykazovala významnou protinádorovou aktivitu s přijatelným bezpečnostním profilem. V této studii fáze I-II s 65 pacienty s pokročilým NSCLC byla celková míra odpovědi 57 %. Výše uvedená neoadjuvantní studie vedená Reni také využívala cisplatinu s paklitaxelem vázaným na albumin spolu s gemcitabinem a kapecitabinem.

V poslední době se objevila ještě přesvědčivější věda, která naznačuje, že oprava DNA by měla být považována za Achillovu patu u rakoviny slinivky břišní. Tým vedený ošetřovatelkou Gayle Jamesonovou nedávno informoval o studii fáze Ib/II s kombinací paklitaxel vázaný na protein plus gemcitabin plus cisplatina. U 24 hodnotitelných pacientů s karcinomem pankreatu stadia IV uváděli míru odpovědi 71 % (kompletní odpověď (CR) + částečná odpověď (PR)) spolu s 88% mírou kontroly onemocnění (CR + PR + stabilní onemocnění (SD) po 9 týdnech ). Využití této vysoce aktivní terapie v neoadjuvantní léčbě může vést k dalšímu zlepšení celkového přežití a přežití bez progrese u pacientů s karcinomem pankreatu.

Velkolepá práce vědců nedávno probudila svět výzkumu rakoviny slinivky břišní k možnosti, že by vitamín D mohl být významným hráčem při normalizaci mikroprostředí nádoru z imunologicky přátelského (k nádoru) na imunologicky nepřátelské (např. snížený IL6, snížený CXCL12 atd.). Kromě toho analog vitaminu D snížil produkci kolagenu, snížil myeloidně odvozené supresorové buňky (MDSC) a snížil regulační T buňky. V probíhající neoadjuvantní studii využívající protein gemcitabin a paklitaxel navázaný na parikalcitol ve srovnání s gemcitabinem a paklitaxelem navázaný na protein byla pozorována modulace mikroprostředí nádoru včetně větší infiltrace CD3 pozitivních lymfocytů. Proto studie využívající gemcitabin, paklitaxel vázaný na protein, cisplatinu a parikalcitol může přinést slibné výsledky v neoadjuvantní léčbě.