Výživa a zánět u pacientů s rakovinou hlavy a krku

Výskyt rakoviny hlavy a krku (HNC) se ve Švédsku v posledních desetiletích zvýšil. Radioterapie (RT) je základním kamenem léčby, ať už jako jediné nebo kombinované modality. Objevuje se povědomí, že RT ovlivňuje imunitní systém. U pacientů s HNC léčených RT jsou nejčastějšími dlouhodobými nežádoucími účinky nutriční problémy a únava. Asi 60 % má v době diagnózy pokročilé stadium onemocnění. Častá je recidiva i předčasná smrt do dvou let.

Naše hypotéza: mezi imunitní odpovědí, metabolickými faktory a přežitím existuje komplexní souvislost.

Cílem této multicentrické observační longitudinální studie zaměřené na pacienta je prospektivně identifikovat imunologické a nutriční/metabolické proměnné, které ovlivňují výsledek pacientů s HNC. Systematicky budeme zkoumat lokální a systémovou imunitní odpověď vyvolanou RT a také prozkoumáme změny ve složení metabolitů vyvolané onemocněním a léčbou prostřednictvím globálního profilování metabolitů (metabolomiky). Tato vysoce biologicky relevantní data mohou být použita k hledání specifických biomarkerů malnutrice, markerů, které by měly prognostickou a/nebo diagnostickou hodnotu. Analyticky spolehlivá data navíc umožňují komplexnější porozumění mechanismu, přičemž zvláštní důraz je kladen na zajištění vysoké kvality dat. Vytvořili jsme platformu pro studii imunometabolických změn u pacientů s HNC v oblastech Uppsala-Orebro a Northern. Zjištění v této rozsáhlé observační studii mohou mít dopad na vývoj personalizované terapie u pacientů s HNC.

Průzkum oboru. O významu lokální a systémové imunitní odpovědi na RT u pacientů s HNC jsou omezené informace. RT má kromě lokálních účinků na nádory a okolní tkáň také systémové účinky. Prozánětlivé cytokiny jsou aktivovány RT a byly spojeny se zvýšenou zátěží symptomů při léčbě rakoviny. Interleukin-6 (IL-6) je silný zánětlivý cytokin s různými funkcemi. Ve studiích xenoimplantátů myší s rakovinou plic ozařování prokázalo, že indukuje zvýšení hladin IL-6 a migraci makrofágů do nádorové tkáně. U pacientů s adenokarcinomem jícnu byla prokázána souvislost mezi C-reaktivním proteinem (CRP) a IL-6 v plazmě. U pacientů bez relapsu se uvádí, že mají dlouhodobě po léčbě zvýšený podíl přirozených zabíječských buněk (NK-buněk) v periferní krvi. Dříve jsme sledovali kohortu pacientů s HNC během RT s opakovanými odběry krve. vysoce citlivý C-reaktivní protein (hCRP) se během RT zvýšil a pacienti s nejvýraznějším úbytkem hmotnosti měli největší zvýšení hCRP. Uvádí se, že metabolické faktory ovlivňují pacienty s HNC mnoha způsoby. Uvádí se, že těžká malnutrice před léčbou HNC vede ke zvýšené mortalitě. V sekundární studii u pacientů s karcinomem orofaryngu (n = 357) jsme zjistili, že vysoký BMI poskytuje významně lepší 5leté přežití než nízký BMI. Je však obtížné hodnotit výsledky ve většině nutričních studií u pacientů s HNC, protože většina prospektivních studií zahrnovala relativně málo pacientů a mnoho výsledků získaných v retrospektivních studiích bylo protichůdných. Metabolický profil pacienta může fungovat jako nutriční marker a může být jasně spojen s nutričním stavem. U pacientů s rakovinou lze podrobně vyšetřit krevní metabolom, aby bylo možné lépe identifikovat různé metabolické dráhy. Výživový stav je silně spojen s imunitním stavem. Je to např. uvedli, že L-arginin je rozhodující pro funkci T-buněk. Protože imunitní systém v místě nádoru může inhibovat růst rakoviny, je důležitý lokální protinádorový imunitní stav. Nutriční stav tedy předpovídá imunitní stav a podvýživa je spojena se slabší imunitní reakcí. Není jasné, jak souvisí nutriční stav se stavem systémové imunity.

Výzkumné otázky

1. Korelace mezi změnou hmotnosti a prozánětlivými cytokiny.
2. Korelace mezi změnou hmotnosti a imunitní odpovědí v nádorovém mikroprostředí.
3. Změna krevního metabolomu.
4. Změna měření bioelektrické impedanční analýzy (BIA).
5. Změna profilu mastných kyselin v krvi.
6. Míra výsledku hlášená pacientem (PROM)
7. Hladiny stresu hlášené pacienty.

Proměnné a opatření Všichni pacienti budou léčeni v souladu s místními a národními směrnicemi. Místní směrnice založené na živinách zajišťují, že pacienti v případě potřeby dostávají nutriční podporu. Základní měření budou provedena před zahájením léčby a následné kontroly proběhnou 4 a 7 týdnů po zahájení léčby a 3, 6, 12 a 24 měsíců po léčbě.

Web-Based Patient Case Report Form (CRF) byl vyvinut pro spolehlivý, bezpečný a snazší sběr dat včetně následujících proměnných:

Přežití bez rakoviny, úmrtí související s rakovinou i úmrtí nesouvisející s rakovinou, interval mezi léčbou a recidivou.

Vysvětlující proměnné:

1. Složení těla měřeno pomocí BIA a ověřeno proti složení těla měřenému pomocí rentgenové absorptiometrie s duální energií (DXA).
2. Charakterizace imunitního profilu v nádorové tkáni. Chirurgická biopsie nádoru při endoskopii pro histopatologickou diagnostiku a po RT, pokud je to možné. K analýze biopsií budou použity dvě metody: 1) Multiplexní barvení tkání pomocí systému PerkinElmar Opal, který poskytuje kvantitativní a prostorové složení infiltrátů imunitních buněk. 2) Imunobiologický panel založený na RNA, který umožňuje měření genové exprese stovek imunitních markerů.
3. Imunitní profil v séru: analyzován multiplexním testem pomocí platformy Science for Life Laboratory (SciLife).
4. Profilování mastných kyselin v séru technikami plynové chromatografie.
5. Metabolomické parametry hodnocené multiplatformním přístupem založeným na nukleární magnetické rezonanci (NMR) a hmotnostní spektrometrii s vysokým rozlišením (HRMS) napojené na ultravýkonnou kapalinovou chromatografii (UPLC).
6. Tělesná hmotnost (kg) odhadovaná 6 měsíců před zahájením léčby, tělesná hmotnost registrovaná na začátku léčby a při všech následných kontrolách.

Dotazníky:

Nutriční sledování s výsledkem hlášeným pacientem Kontrolní seznam pro měření příznaků hlavy a krku (PROM - HNSC) (14). Kvalita života (QoL) Specifický dotazník HNC Evropské organizace pro výzkum a léčbu Nástroj kvality života (EORTC QLQ-H & N 35) (15). Nemocniční škála úzkosti a deprese (HADS). Stres s dotazníkem Perceived Stress Questionnaire (PSQ) (16).

Design studie Prospektivní observační longitudinální studie k objasnění všech výzkumných otázek.

Odhadovaná velikost vzorku Ve Švédsku je ročně diagnostikováno asi 1500 pacientů s HNC. Počet pacientů v této studii před kritérii vyloučení je přibližně 370 pacientů/rok.

Materiál: Výběr pacientů – populace, vzorek Tato multicentrická studie je výsledkem spolupráce mezi regionem Uppsala-Orebro a severním regionem. Pacienti jsou přijímáni ve třech univerzitních nemocnicích: Někteří pacienti jsou po léčbě sledováni v jejich okresní nemocnici. Kritéria zařazení: kurativní léčba pacientů s nově diagnostikovanou HNC a výkonnostní stav Světové zdravotnické organizace (WHO) 0-2.