ONC201 u recidivujícího/refrakterního metastatického karcinomu prsu a pokročilého endometriálního karcinomu

• KRITÉRIA ZAHRNUTÍ PRO KOHORU 1: POZITIVNÍ HORMONOVÝ RECEPTOR RAKOVINA PRSU:
• Pacienti musí mít histologicky potvrzený přetrvávající nebo rekurentní invazivní metastatický hormonální receptor pozitivní, lidský receptor epidermálního růstového faktoru 2 (HER2) normální karcinom prsu, pro který neexistují standardní kurativní opatření nebo již nejsou účinná. Pozitivní na hormonální receptor je definován jako pozitivní na estrogenový receptor (ER) větší nebo rovný 10 % podle imunohistochemie (IHC) a/nebo na progesteronový receptor (PR) pozitivní na větší nebo rovný 10 % podle IHC.HER2 bude považován za negativní na Američana Pokyny Společnosti klinické onkologie (ASCO) – College of American Pathologists (CAP) (výsledek testu HER2 jako negativní, pokud provedený jediný test (nebo oba testy) prokáže: 1) IHC 1+, jak je definováno neúplným zabarvením membrány, které je slabé/stěží rozpoznatelné a v rámci > 10 % invazivních nádorových buněk; 2) IHCo, jak je definováno žádným pozorovaným barvením nebo barvením membrány, které je neúplné a je slabé/stěží vnímatelné a v rozsahu méně než nebo rovném 10 % invazivních nádorových buněk; nebo 3) ISH negativní na základě: a) průměrného počtu kopií HER2 jedné sondy <4,0 signálů/buňku nebo b) poměru duální sondy HER2/poměr sondy 17 počtu chromozomů (CEP17) <2,0 s průměrným počtem kopií HER2 <4,0 signálů/buňku) a HER2 testování musí být provedeno v laboratoři akreditované College of American Pathologists (CAP) nebo jiným akreditujícím subjektem.
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1.
• Pacienti musí mít alespoň jednu lézi považovaná za bezpečnou pro biopsii a musí být ochotni podstoupit povinné biopsie.
• Pacientky s hormonálním receptorem + rakovinou prsu (HR+BC) musí být předem léčeny alespoň 2 liniemi hormonální léčby (selektivní modulátory estrogenových receptorů (SERM), inhibitorem aromatázy (AI) nebo fulvestrantem) a musí být považovány za nezpůsobilé pro další hormonální léčbu. Pacienti mohli podstoupit předchozí chemoterapii a počet předchozích chemoterapií není omezen.
• Věk vyšší nebo roven 18 let.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Přiměřená funkce ledvin, definovaná jako sérový kreatinin nižší nebo rovný 1,5 násobku horní hranice normálu (ULN), nebo naměřená clearance kreatininu vyšší nebo rovna 60 ml/min/1.
• Přiměřená funkce jater, definovaná jako hladiny aspartátaminotransferázy (AST) a alaninaminotransferázy (ALT) nižší nebo rovné 3 X ULN a celkový bilirubin < 1,5 X ULN, pokud není známa diagnóza Gilbertova syndromu, kde je bilirubin nižší nebo roven 5 mg /dL bude povoleno. Gilbertův syndrom bude definován jako zvýšený nekonjugovaný bilirubin, s konjugovaným (přímým) bilirubinem v normálním rozmezí a méně než 20 % z celkového množství. Celkový bilirubin bude povolen až do 5 mg/dl, pokud mají pacienti historické hodnoty v souladu s definicí Gilbertova syndromu před vstupem do studie.
• Adekvátní funkce kostní dřeně, definovaná jako absolutní neutrofil (ANC) větší nebo rovný 1 500/mm^3 (větší než nebo rovný 1,5 x 10^6/l), počet krevních destiček větší nebo rovný 75 000/mm^3 (vyšší než nebo rovno 75 X10^6/l) a hemoglobin vyšší nebo rovný 9 mg/dl (transfuze k získání hemoglobinu vyššího nebo rovného 9 mg/dl během 24 hodin před podáním dávky je povolena).
• Pacienti musí být schopni polykat perorální léky (kapsle), aniž by je museli žvýkat, lámat, drtit, otevírat nebo jinak měnit složení přípravku.
• Účinky ONC201 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože imipridonové látky jsou známé jako teratogenní, pacientky musí mít buď nereprodukční potenciál (tj. postmenopauzální podle anamnézy: starší nebo rovné 60 let a žádná menstruace po dobu delší nebo rovnou 1 rok bez alternativního zdravotního důvodu; NEBO v anamnéze hysterektomie, NEBO v anamnéze bilaterální tubární ligace, NEBO v anamnéze bilaterální ooforektomie) nebo musí mít negativní sérový těhotenský test při vstupu do studie a souhlasit s používáním antikoncepce nebo abstinence během studie a pro a po alespoň 4 týdny po poslední dávce jakýchkoli léků souvisejících se studií. Pacienti mužského pohlaví musí během studie a alespoň 4 týdny po poslední dávce jakýchkoli léků souvisejících se studií používat alespoň dvě formy antikoncepce nebo mít partnerku, která nemá reprodukční potenciál.
• Schopnost subjektu porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ PRO KOHORU 1: POZITIVNÍ HOROMONOVÝ RECEPTOR RAKOVINA PRSU:

• Pacienti, kteří dostávali chemoterapii v předchozích 3 týdnech (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin); jiná zkoumaná činidla během 3 týdnů nebo činidlo programované buněčné smrti protein 1 (PD1)/programované smrti-ligand 1 (PDL1) během 4 týdnů před první dávkou zařazení do studie.
• Pacienti, kteří podstoupili radioterapii během 4 týdnů po první dávce studované léčby.
• Pacienti s anamnézou jiné invazivní malignity během posledních 3 let.
• Pacienti se symptomatickými mozkovými metastázami nebo leptomeningeálním postižením. Pacienti s asymptomatickými nebo mozkovými metastázami, kteří byli léčeni ozařováním alespoň 4 týdny před první dávkou studijní léčby, jsou povoleni.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako imipridony nebo jiná činidla použitá ve studii.
• Pacienti s průměrným korigovaným intervalem T vlny Q (QT) podle intervalu Fridericia (QTcF) > 500 ms nebo užívající terapeutická činidla, o kterých je známo, že prodlužují QT interval
• Známá anamnéza srdečních arytmií včetně nekontrolované fibrilace síní, tachyarytmií nebo bradykardie, městnavého srdečního selhání nebo infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody v předchozích 3 měsících bude vyloučena.
• Známá anamnéza gastrointestinálních onemocnění, která by vylučovala absorpci ONC201, což je perorální látka.
• Pacienti s kostními metastázami, kteří zahájili léčbu denosumabem nebo bisfosfonáty během 28 dnů před cyklem 1, dnem 1.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože ONC201 má potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí sekundární k léčbě matky s ONC201, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena ONC201. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) na kombinační antiretrovirové léčbě nejsou vhodní kvůli možnosti farmakokinetických interakcí s ONC201.
• Pacienti, kteří mají aktivní infekci hepatitidy B nebo hepatitidy C.

KRITÉRIA ZAHRNUTÍ PRO KOHORU 2: TROJNÁSOBNĚ NEGATIVNÍ RAKOVINA PRSU:

• Pacientky musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený perzistující nebo recidivující invazivní, metastatický triple negativní karcinom prsu (TNBC), pro který standardní kurativní opatření neexistují nebo již nejsou účinná. TNBC, definovaný jako negativní na estrogenový receptor (ER) (ER < 10 %), PR negativní (PR <10 %). HER2 bude považován za negativní podle pokynů ASCO-CAP (výsledek testu HER2 jako negativní, pokud provedený jediný test (nebo oba testy) prokáže: 1) IHC 1+, jak je definováno neúplným zbarvením membrány, které je slabé/stěží vnímatelné a v rozmezí >10 % invazivních nádorových buněk; 2) IHCo, jak je definováno žádným pozorovaným barvením nebo barvením membrány, které je neúplné a je slabé/stěží vnímatelné a v rozsahu méně než nebo rovném 10 % invazivních nádorových buněk; nebo 3) ISH negativní na základě: a) průměrného počtu kopií HER2 s jednou sondou <4,0 signály/buňku nebo b) poměru HER2/CEP17 se dvěma sondami <2,0 s průměrným počtem kopií HER2 <4,0 signálů/buňku) a testování HER2 musí byly provedeny v laboratoři akreditované College of American Pathologists (CAP) nebo jiným akreditujícím subjektem.
• Pacienti musí podstoupit alespoň jednu linii předchozí chemoterapie v metastatickém nastavení.
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1.
• Pacienti musí mít alespoň jednu lézi považovaná za bezpečnou pro biopsii a musí být ochotni podstoupit povinné biopsie.
• Způsobilí pacienti mohou nebo nemusí podstoupit předchozí chemoterapii a počet předchozích chemoterapií není omezen. Pacienti jsou také způsobilí, pokud byli léčeni imunoterapií, jako jsou inhibitory PD-1, inhibitory PD-L1 nebo inhibitory cytotoxického antigenu 4 asociovaného s T-lymfocyty (CTLA-4).
• Věk vyšší nebo rovný 18 letům.
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1
• Přiměřená funkce ledvin, definovaná jako sérový kreatinin nižší nebo rovný 1,5 násobku horní hranice normálu (ULN), nebo naměřená clearance kreatininu vyšší nebo rovna 60 ml/min/1.
• Adekvátní jaterní funkce, definovaná jako hladiny AST a ALT nižší nebo rovné 3 X ULN a celkový bilirubin < 1,5 X ULN, pokud není známa diagnóza Gilbertova syndromu, kde bude povolen bilirubin nižší nebo rovný 5 mg/dl. Gilbertův syndrom bude definován jako zvýšený nekonjugovaný bilirubin, s konjugovaným (přímým) bilirubinem v normálním rozmezí a méně než 20 % z celkového množství. Celkový bilirubin bude povolen až do 5 mg/dl, pokud mají pacienti historické hodnoty v souladu s definicí Gilbertova syndromu před vstupem do studie.
• Adekvátní funkce kostní dřeně, definovaná jako absolutní neutrofil (ANC) větší nebo rovný 1 500/mm^3 (větší než nebo rovný 1,5 x 10^6/l), počet krevních destiček větší nebo rovný 75 000/mm^3 (vyšší než nebo rovno 75 X10^6/l) a hemoglobin vyšší nebo rovný 9 mg/dl (transfuze k získání hemoglobinu většího nebo rovného 9 mg/dl během 24 hodin před podáním dávky je povolena)
• Pacienti musí být schopni polykat perorální léky (kapsle), aniž by je museli žvýkat, lámat, drtit, otevírat nebo jinak měnit složení přípravku.
• Účinky ONC201 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože imipridonová činidla, stejně jako další terapeutická činidla používaná v této studii, jsou známá jako teratogenní. Pacientky musí být buď s nereprodukčním potenciálem (tj. postmenopauzální podle anamnézy: starší nebo rovné 60 let a žádná menstruace po dobu delší než nebo rovnou 1 roku bez alternativní lékařské příčiny; NEBO anamnéza hysterektomie, NEBO anamnéza bilaterální tubární ligace, NEBO anamnéza bilaterální ooforektomie) nebo musí mít negativní sérový těhotenský test při vstupu do studie a souhlasit s používáním antikoncepce nebo abstinence během studie a po dobu a alespoň 4 týdny po poslední dávce jakékoli související se studií léky. Pacienti mužského pohlaví musí během studie a po dobu a alespoň 4 týdny po poslední dávce jakýchkoli léků souvisejících se studií používat alespoň dvě formy antikoncepce nebo mít partnerku, která nemá reprodukční potenciál.
• Schopnost subjektu porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ PRO KOHORU 2: TROJNÁSOBNĚ NEGATIVNÍ RAKOVINA PRSU:

• Pacienti, kteří dostávali chemoterapii v předchozích 3 týdnech (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin); jiné hodnocené látky do 3 týdnů nebo PD1/PDL1 látka do 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.
• Pacienti, kteří podstoupili radioterapii během 4 týdnů po první dávce studované léčby.
• Pacienti s anamnézou jiné invazivní malignity během posledních 3 let.
• Pacienti se symptomatickými mozkovými metastázami nebo leptomeningeálním postižením. Pacienti s asymptomatickými nebo mozkovými metastázami, kteří byli léčeni ozařováním alespoň 4 týdny před první dávkou studijní léčby, jsou povoleni.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako imipridony nebo jiná činidla použitá ve studii.
• Pacienti s průměrným intervalem QTcF > 500 ms nebo užívající terapeutická činidla, o kterých je známo, že prodlužují QT interval
• Známá anamnéza srdečních arytmií včetně nekontrolované fibrilace síní, tachyarytmií nebo bradykardie, městnavého srdečního selhání nebo infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody v předchozích 3 měsících bude vyloučena.
• Známá anamnéza gastrointestinálních onemocnění, která by vylučovala absorpci ONC201, což je perorální látka
• Pacienti s kostními metastázami, kteří zahájili léčbu denosumabem nebo bisfosfonáty během 28 dnů před cyklem 1, dnem 1.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože ONC201 má potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí sekundární k léčbě matky s ONC201, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena ONC201. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.
• HIV pozitivní pacienti s kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou vhodní kvůli možnosti farmakokinetických interakcí s ONC201.
• Pacienti, kteří mají aktivní infekci hepatitidy B nebo hepatitidy C.

KRITÉRIA ZAHRNUTÍ PRO KOHORU 3: ENDOMETRIÁLNÍ RAKOVINA:

• Pacientky musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený perzistující nebo recidivující pokročilý nebo metastatický invazivní karcinom endometria (EC), pro který standardní kurativní opatření neexistují nebo již nejsou účinná.
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1
• Pacienti musí mít alespoň jednu lézi považovaná za bezpečnou pro biopsii a musí být ochotni podstoupit povinné biopsie.
• Ženy s karcinomem endometria musí mít alespoň jednu předchozí linii léčby v metastatickém/recidivujícím stavu, ale počet předchozích linií chemoterapie není omezen. Pacienti jsou způsobilí, pokud byli léčeni imunoterapií, jako jsou inhibitory PD-1, inhibitory PD-L1 nebo inhibitory CTLA4.
• Věk vyšší nebo rovný 18 letům.
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1
• Přiměřená funkce ledvin, definovaná jako sérový kreatinin nižší nebo rovný 1,5 násobku horní hranice normálu (ULN), nebo naměřená clearance kreatininu vyšší nebo rovna 60 ml/min/1.
• Adekvátní jaterní funkce, definovaná jako hladiny AST a ALT nižší nebo rovné 3 X ULN a celkový bilirubin < 1,5 X ULN, pokud není známa diagnóza Gilbertova syndromu, kde bude povolena hladina bilirubinu nižší nebo rovnou 5 mg/dl. Gilbertův syndrom bude definován jako zvýšený nekonjugovaný bilirubin, s konjugovaným (přímým) bilirubinem v normálním rozmezí a méně než 20 % z celkového množství. Celkový bilirubin bude povolen až do 5 mg/dl, pokud mají pacienti historické hodnoty v souladu s...