Tinostamustin s radiační terapií nebo bez ní při léčbě pacientů s nově diagnostikovaným MGMT-nemetylovaným glioblastomem

Kritéria pro zařazení:

• Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas se studiem.
• Mít histologicky potvrzený gliom IV. stupně Světové zdravotnické organizace (glioblastom [GB] nebo gliosarkom).
• Pacienti musí mít před vstupem do studie předběžný stav MGMT glioblastomu (GBM) (nádor musí být nemethylovaný promotorem MGMT). Pokud je počáteční stav MGMT označen jako „nemethylovaný“, může být pacient zařazen do studie a zahájit léčbu. Stav MGMT však musí být znovu otestován poté, co se zapíše do certifikovaného testování podle zákona CLIA (Clinical Laboratory Improvement Act) u MD Andersona, pokud je tkáň dostupná. Potvrzený divoký typ IDH. Přítomnost mutace IDH bude vylučujícím kritériem pro zařazení do studie.
• Mít výkonnostní stav >= 60 na Karnofského výkonnostní stupnici (KPS).
• Pokud pacient užívá steroidy, musí být v době základního zobrazování magnetickou rezonancí mozku (MRI) na stabilní nebo snižující se dávce steroidů po dobu alespoň 5 dnů.
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 500 /mcL (do 14 dnů [+3 pracovní dny] od zahájení léčby).
• Krevní destičky >= 100 000 /mcL (do 14 dnů [+3 pracovní dny] od zahájení léčby).
• Hemoglobin >= 9 g/dl nebo >= 5,6 mmol/l (do 14 dnů [+3 pracovních dnů] od zahájení léčby).
• Sérový kreatinin OR naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (rychlost glomerulární filtrace [GFR] lze také použít místo kreatininu nebo clearance kreatininu [CrCl]) =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) NEBO >= 60 ml/min pro subjekt s hladinami kreatininu > 1,5 x ústavní ULN (do 14 dnů [+3 pracovních dnů] od zahájení léčby).
• Celkový bilirubin v séru =< 1,5 x ULN NEBO přímý bilirubin =< ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN (do 14 dnů [+3 pracovních dnů] od zahájení léčby).
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x ULN (do 14 dnů [+3 pracovních dnů] od zahájení léčby).
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT), aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 x ULN (do 14 dnů [+3 pracovních dnů] od zahájení léčby).
• Ženy ve fertilním věku by měly mít negativní těhotenský test v séru do 72 hodin od zahájení první dávky studovaného léku.
• Ženy ve fertilním věku by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity po dobu trvání studie. Subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok.
• Muži by měli souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce v průběhu studie.
• Pacienti musí absolvovat standardní radiační terapii se současnou TMZ a nesmí mít známky progresivního onemocnění při zobrazování po léčbě. Progresi lze definovat pomocí diagnostického zobrazování pouze tehdy, pokud dojde k novému zesílení mimo radiační pole (mimo oblast s vysokou dávkou nebo 80% izodózovou linií) nebo pokud existuje jednoznačný důkaz životaschopného nádoru při histopatologickém odběru vzorků (např. tj. > 70 % jader nádorových buněk v oblastech], vysoký nebo progresivní nárůst indexu proliferace MIB-1 ve srovnání s předchozí biopsií nebo důkaz histologické progrese nebo zvýšené anaplazie v nádoru). Poznámka: Vzhledem k obtížnosti odlišení skutečné progrese od pseudoprogrese nebude samotný klinický pokles, při absenci radiografického nebo histologického potvrzení progrese, dostatečný pro definici progresivního onemocnění v prvních 12 týdnech po dokončení souběžné chemoradioterapie. (Pro fázi 1: pouze skupina po chemoradiaci)

• Předepsaná léčba souběžným temozolomidem musí být v souladu s příbalovým letákem Food and Drug Administration (FDA). Dávka musí být 75 mg/m^2 denně po dobu 6 až 6,5 týdne radiační terapie. Pokud pacient vynechal více než 1 týden dávkování temozolomidu během radioterapie, pak není způsobilý pro studii. EDO-S101 může zvýraznit trombocytopenii vyvolanou temozolomidem. Pokud tedy pacienti měli počet krevních destiček < 75 000/mm^3 během souběžné léčby temozolomidem během ozařování, nejsou způsobilí pro tuto studii

  • POZNÁMKA: Kompletní krevní obraz (CBC) by měl být monitorován během chemoradiace a při registraci musí být předložen nejnižší počet krevních destiček. (Pro fázi 1: pouze skupina po chemoradiaci)
• Pacienti museli podstoupit operaci GBM a po operaci nesměli podstoupit žádnou další léčbu. Mezi dnem operace a dnem zařazení by měl být dodržen minimální interval 7 dní; mezi dnem operace a dnem zařazení by měl být dodržen maximální interval 31 dní; pacient by se měl po operaci plně klinicky zotavit. (Pro stupeň 2: pouze ozařování se souběžným a adjuvantním EDO-S101)
• Pacienti musí podstoupit operaci a nesmí podstoupit další léčbu. (Pouze pro kohortu rozšíření MTD)

Kritéria vyloučení:

• Absolvoval předchozí intersticiální brachyterapii, implantovanou chemoterapii nebo terapeutika podávaná lokální injekcí nebo konvekcí se zvýšenou aplikací. Předchozí ošetření destičkami Gliadel bude vyloučeno. Současné používání zařízení Optune bude rovněž vyloučeno.
• V současné době se účastní nebo se účastnil jakékoli jiné výzkumné nebo terapeutické studie před nebo po chemoradiaci.
• Jakýkoli závažný zdravotní stav, který narušuje dodržování studijních postupů.
• Prodělal předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami, během 2 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. =< stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou. Poznámka: jedinci s neuropatií =< stupně 2 jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat pro studii. Poznámka: Pokud subjekt podstoupil velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením terapie adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence. (Pro fázi 1: pouze skupina po chemoradiaci)
• Pacienti s anamnézou druhé malignity diagnostikované do tří (3) let od zařazení do studie nebo mají známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže nebo in situ karcinom děložního čípku, který prošel potenciálně kurativní terapií.
• Městnavé srdeční selhání stadia III/IV podle New York Heart Association (NYHA), arytmie nedostatečně kontrolované.
• Pacienti s prodlouženým korigovaným QT (QT) intervalem definovaným jako muži > 450 ms a ženy > 470 ms.
• Pacienti, kteří jsou léčeni léky, o kterých je známo, že prodlužují QT/QTc interval. Případ selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI): Pacienti léčení SSRI A vykazující prodloužení QTc NEJSOU vhodní do studie. Nicméně není třeba vysazovat nebo měnit SSRI, pokud je pacient na stabilní dávce A bez vlivu na QT/QTc interval, protože se neočekává, že plazmatická koncentrace SSRI bude ovlivněna podáním EDO- S101
• Sérový draslík a hořčík v normálním rozmezí, na začátku (suplementace je povolena)
• Má známou gliomatózní meningitidu, extrakraniální onemocnění nebo multifokální onemocnění. Subjekt má multifokální GBM, definovaný jako diskrétní místa onemocnění zvyšujícího kontrast bez souvislé abnormality T2/fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR), která vyžaduje odlišné radioterapeutické porty. Satelitní léze, které jsou spojeny se souvislou oblastí abnormality T2/FLAIR jako hlavní léze a které jsou zahrnuty ve stejném radioterapeutickém portu jako hlavní léze, jsou povoleny.
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
• Má probíhající nebo předchozí anamnézu spontánního intratumorálního krvácení.
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Je těhotná nebo kojí, nebo očekává, že otěhotní nebo zplodí děti během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou.
• Má známou anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky). Testování není vyžadováno.
• Má známou aktivní hepatitidu B (např. povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována RNA viru hepatitidy C (HCV) [kvalitativní]). (Testování není vyžadováno pro fázi 2 a kohortu rozšíření MTD)
• Dostal živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou zkušební léčby.
• Kontraindikace pro podstoupení MRI.
• Použití jakéhokoli léku s inhibiční aktivitou histondeacetylázy (HDAC).
• Použití valproátu v jakékoli jeho indikaci (epilepsie, poruchy nálady). Valproát je vzhledem ke své inhibiční aktivitě HDAC kontraindikován. U pacientů užívajících valproát bude nutné léčbu valproátem přerušit a přejít na jiné antiepileptikum nebo psychotropní přípravek. Před zařazením do studie bude povoleno vymývací období 4 dny z kyseliny valproátové.
• Pacienti, kteří vynechali více než 1 týden dávkování temozolomidu během radioterapie. (Pouze pro fázi 1: Post-chemoradiační skupina)
• Pacienti, kteří měli počet krevních destiček < 75 000/mm^3 při současné léčbě temozolomidem během ozařování. (Pouze pro fázi 1: Post-chemoradiační skupina)
• Absolvoval jakoukoli předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami. (Pouze pro fázi 2: Záření se souběžným a adjuvantním EDO-S101 a MTD Expansion kohortou).