Vorolanib (X-82) v kombinaci s inhibitory Checkpoint u pacientů se solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

• Kohorta s eskalací dávky: histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza solidního nádoru, který lze léčit buď pembrolizumabem nebo nivolumabem jako součást standardní péče, nebo u kterého neexistuje žádná standardní léčba kromě pembrolizumabu nebo nivolumabu
• SCLC kohorta: histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza malobuněčného karcinomu plic, jehož onemocnění progredovalo na chemoterapii na bázi platiny nebo odmítlo chemoterapii
• Důkaz o měřitelné nemoci podle RECIST 1.1. Měřitelné onemocnění je definováno jako léze, které lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který má být zaznamenán) jako ≥ 10 mm pomocí CT skenu.
• Minimálně 18 let.
• Stav výkonu ECOG ≤ 1

• Normální funkce kostní dřeně a orgánů, jak je definováno níže:

  • Leukocyty ≥ 2 000/mcL
  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcL
  • Krevní destičky ≥ 100 000/mcl
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN (≤ 5 x IULN u pacientů s jaterními metastázami nebo hepatocelulárním karcinomem (HCC))
  • Kreatinin ≤ 1,5 x IULN NEBO naměřená nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 50 ml/min u pacientů s hladinami kreatininu > 1,5 x IULN
  • Protein v moči ≤ 1+ nebo poměr bílkovin v moči ke kreatininu ≤ 1; je-li poměr UPC >1 při analýze moči, pak musí být zajištěn 24hodinový sběr moči z proteinu a hladina musí být <1 000 mg pro zařazení pacienta.
  • aPTT a buď INR nebo PT ≤ 1,5 x ILUN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• Pacienti, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci bez Coumadinu, jsou vhodní za předpokladu, že jsou na stabilní dávce (podle posouzení zkoušejícího) antikoagulantu.
• Do studie jsou zahrnuti pacienti s léčenými/stabilními metastázami v mozku, kteří jsou definováni jako pacienti, kteří již dříve podstoupili léčbu mozkových metastáz a jejichž onemocnění CNS je radiograficky stabilní při vstupu do studie. Pacienti s klinicky evidentním krvácením do CNS na skenech jsou vyloučeni.
• Ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 31 týdnů po poslední dávce studovaného léku souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce, abstinence). Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, musí o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat dokument písemného informovaného souhlasu schváleného IRB (nebo zákonně oprávněného zástupce, je-li to relevantní).

Kritéria vyloučení:

• Přítomnost souběžné aktivní, nevyléčitelné malignity, která může změnit výsledek léčby léčeného onemocnění, jak stanoví ošetřující lékař.
• Podávání jakýchkoli dalších zkoumaných látek během 21 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před první dávkou studovaného léku.
• Předchozí terapie inhibitorem PD-1 nebo PD-L1 nebo předchozí terapie inhibitorem anti-PD-L2 nebo anti-CTLA-4 nebo jakýmkoli jiným lékem specificky zaměřeným na kostimulaci T-buněk nebo imunitní kontrolní body.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako vorolanib, nivolumab nebo pembrolizumab (podle potřeby), jakékoli monoklonální protilátce nebo jiným činidlům použitým ve studii.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci.
• Má stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky ≤ 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění. Pacientům je povoleno používat topické, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy (s minimální systémovou absorpcí). Krátká léčba kortikosteroidy pro profylaxi (např. alergie na kontrastní barviva) nebo k léčbě neautoimunitních stavů (např. hypersenzitivní reakce opožděného typu způsobená kontaktními alergeny) je povolena.
• Toxicita z předchozí terapie musí vymizet na G1 nebo méně před první dávkou studovaného léčiva s výjimkou těch, které se nepovažují za klinicky významné na PI.
• Aktivní autoimunitní onemocnění nebo autoimunitní onemocnění v anamnéze, které se může opakovat, které může ovlivnit funkci životně důležitých orgánů nebo vyžadovat imunosupresivní léčbu včetně systémových kortikosteroidů. To zahrnuje, ale není to omezením: neurologické onemocnění související s imunitou v anamnéze, roztroušená skleróza, autoimunitní (demyelinizační) neuropatie, Guillain-Barreův syndrom, myasthenia gravis; systémové autoimunitní onemocnění, jako je SLE, onemocnění pojivové tkáně, sklerodermie, zánětlivé onemocnění střev (IBD), Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, hepatitida; a anamnézu toxické epidermální nekrolýzy (TEN), Stevens-Johnsonova syndromu nebo fosfolipidového syndromu. Vhodné jsou pacientky s vitiligem nebo endokrinní deficiencí včetně tyreoiditidy léčené substitučními hormony včetně fyziologických kortikosteroidů. Pacienti s revmatoidní artritidou a jinými artropatiemi, Sjogrenovým syndromem a psoriázou kontrolovanou topickou medikací a pacienti s pozitivní sérologií, jako jsou antinukleární protilátky (ANA) nebo protilátky proti štítné žláze, by měli být vyšetřeni na přítomnost postižení cílových orgánů a potenciální potřebu systémová léčba, ale jinak by měla být způsobilá. Vhodné jsou pacienti s diabetes mellitus I. typu, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci nebo stavy, u kterých se neočekává recidiva při absenci vnějšího spouštěče (precipitační příhoda).
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
• Anamnéza klinicky významného krvácení.
• Pacienti, kteří mají známky aktivní nebo akutní divertikulitidy, intraabdominálního abscesu, GI obstrukce a abdominální karcinomatózy, které jsou známými rizikovými faktory pro perforaci střeva, by měli být před vstupem do studie vyhodnoceni z hlediska možné potřeby další léčby.
• Neschopnost spolknout nebo ponechat perorální léky nebo přítomnost aktivního GI onemocnění nebo jiných stavů, které budou významně interferovat s absorpcí, distribucí, metabolismem nebo vylučováním vorolanibu.
• Těhotné a/nebo kojící. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 24 hodin od vstupu do studie.
• Aktivní hepatitida B nebo hepatitida C. Poznámka: Není vyžadováno žádné testování na hepatitidu B nebo C, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem.
• Má známou anamnézu aktivní tuberkulózy.
• Známá HIV pozitivita.
• Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist) jsou živé atenuované vakcíny a nejsou povoleny.
• velký chirurgický zákrok během posledních 4 týdnů; menší chirurgický zákrok během posledních 2 týdnů.
• Jakákoli radioterapie do 3 týdnů s výjimkou paliativní stereotaktické radiační terapie těla (SBRT) do 2 týdnů.
• Předchozí protinádorová léčba podaná během 21 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší)
• Chemoterapie podávaná každý týden s omezeným potenciálem opožděné toxicity během posledních 2 týdnů.
• Současné užívání jakýchkoli léků nebo látek (např. bylinný doplněk nebo potravina), o kterém je známo, že je silným inhibitorem nebo silným induktorem CYP3A4.

• Symptomatické arteriální onemocnění periferních cév nebo významné kardiovaskulární onemocnění nebo stav včetně:

  • Městnavé srdeční selhání (CHF) v současnosti vyžadující léčbu.
  • Kardiovaskulární onemocnění třídy III nebo IV podle funkčních kritérií New York Heart Association (NYHA).
  • Potřeba antiarytmické léčby komorové arytmie.
  • Závažná porucha vedení (např. srdeční blok 3. stupně).
  • Nestabilní angina pectoris (tj. poslední epizoda ≤ 6 měsíců před první dávkou protokolem indikované léčby).
  • Nekontrolovaná (podle posouzení zkoušejícího) hypertenze.
  • Infarkt myokardu během 6 měsíců před zahájením zkušební léčby.
  • QTcF > 450 ms u mužů nebo > 470 ms u žen.
• Hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie ≤ 4 týdny před první dávkou protokolem indikované léčby, pokud nejsou adekvátně léčeny a stabilní.