Role aminokyselin a genetické poruchy v patogenezi srdečního selhání

Srdeční selhání (HF) je neustále rostoucí problém veřejného zdraví. V současné době trpí srdečním selháním na celém světě téměř 40 milionů lidí. Podle Světové zdravotnické organizace (WHO) jsou kardiovaskulární onemocnění celosvětově nejčastější příčinou úmrtí. Ve vyspělých zemích je prevalence srdečního selhání přibližně 1–2 % dospělé populace. V Egyptě představuje prevalence srdečního selhání se zachovanou ejekční frakcí asi 34,2 %, zatímco srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí představuje 65,8 % z celkového počtu případů srdečního selhání.

Široká škála srdečních onemocnění, dědičných poruch a systematických onemocnění může vést k srdečnímu selhání. Situace je ještě složitější, protože srdeční selhání může mít smíšenou etiologii. Samotné srdeční selhání představuje poslední společnou cestu v reakci na genetické a/nebo environmentální vlivy. Jasná genetická identifikace může pozitivně ovlivnit léčbu pacienta a tím zlepšit prognózu. Kromě toho pochopení patogeneze geneticky indukovaného srdečního selhání na molekulární úrovni může v budoucnu vést k vývoji specifických individuálních terapií srdečního selhání.

Lidské srdce využívá velké množství aminokyselin (AA) jako regulátory obratu bílkovin myokardu a energetického metabolismu, ale používá jen málo AA jako substrátů pro přímou produkci energie. Spolehlivost srdce na AA se zvyšuje během srdečního selhání kvůli vysoké anabolické aktivitě myokardu a nedostatek energie kardiomyocytů. Anabolická aktivita stěny komory je indukována jak vysokými hladinami komorového tlaku, tak posunem substrátu myokardu od oxidace mastných kyselin (FAOX) k oxidaci glukózy (GLUOX).

Během CHF mohou potenciálně působit různé mechanismy, které narušují arteriální AA, včetně nedostatečného příjmu bílkovinné energie, nadměrné konzumace AA v těle, zejména v hypermetabolických stavech, zvýšené remodelační aktivity srdce a plic a nakonec rozvoje patogenní střevní flóry. Pochopení arteriálních hladin AA by mohlo být užitečné k pochopení toho, zda jsou srdeční anabolická aktivita a zbývající kapacita výroby energie v srdci ohroženy nízkými AA, a navíc nám může umožnit korigovat změněné AA prostřednictvím stravy a/nebo suplementací specifických volných AA.

Snížení esenciálních AA u subjektů s CHF ukazuje na závažnost onemocnění související pokles arteriálních hladin těch neesenciálních (a esenciálních methioninových) AA s největším dopadem na energetiku myokardu, antioxidační kapacitu a remodelaci myokardiálních proteinů.

Protein cyklující vápník a srdeční selhání Signalizace závislá na Ca2+ je vysoce regulována v kardiomyocytech a určuje sílu kontrakce srdečního svalu. Cyklování Ca2+ se týká uvolňování a zpětného vychytávání intracelulárního Ca2+, který řídí svalovou kontrakci a relaxaci v selhávajících srdcích. Cyklování Ca2+ je hluboce změněno, což má za následek zhoršenou kontraktilitu a fatální srdeční arytmie. Klíčové defekty v cyklování Ca2+ se vyskytují na úrovni sarkoplazmatického retikula (SR), což je zásobní organela Ca2+ ve svalu. Defekty v regulaci Ca2+ cyklujících proteinů včetně ryanodinového receptoru 2 (RyR2), makromolekulárních komplexů srdečního kanálu uvolňujícího Ca2+ a sarkoplazmatického/endoplazmatického retikula Ca2+ ATPázy2a (SERCA2a) přispívají k srdečnímu selhání.

Fosforylace fosfo-místa S2808 srdečního ryanodinového receptoru (RyR2) má charakteristický znak srdečního selhání (HF) a je kritickým mediátorem fyziologické reakce srdce na boj nebo útěk. Na podporu této hypotézy byly myši neschopné podstoupit fosforylaci na RyR2-S2808 (S2808A) významně chráněny proti HF a vykazovaly otupenou odpověď na adrenergní stimulaci.