Randomizovaná studie fáze II o optimalizaci imunoterapie u skvamózního karcinomu hlavy a krku (OPTIM)

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas včetně účasti na translačním výzkumu a jakékoli místně požadované povolení (směrnice EU o ochraně osobních údajů v EU) získaný od subjektu před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových hodnocení
2. Věk ≥ 18 let v době vstupu do studia
3. Histologicky nebo cytologicky potvrzený recidivující nebo metastatický spinocelulární karcinom hlavy a krku (HNSCC) nebo nosního sinu, který není vhodný pro lokální léčbu
4. Dostupnost nádorové tkáně z biopsie pro stanovení stavu PD-L1 a HPV podle následujícího pořadí priorit: i) nedávná biopsie (stáří ≤ 3 měsíce) bez intervenující terapie; ii) jakákoli nedávná biopsie (stará < 3 měsíce); iii) jakákoli archivní nádorová tkáň (> 3 měsíce stará) [Biopsie by měla být excizní, incizní nebo jádrová biopsie. Aspirace jemnou jehlou není povolena.]
5. Progrese nebo recidiva během nebo po paliativní chemoterapii na bázi platiny pro relabující nebo metastatické onemocnění NEBO progrese do 6 měsíců po dokončení definitivní radiochemoterapie obsahující platinu pro lokálně pokročilé onemocnění
6. Alespoň 1 měřitelná léze podle RECIST 1.1
7. Stav výkonu ECOG 0-1
8. Dokončení lokální terapie mozkových metastáz s vysazením steroidů před zahájením studijní léčby

9. Přiměřený krevní obraz, jaterní enzymy a funkce ledvin

   • počet neutrofilů > 1,5 x 10^6/ml
   • počet krevních destiček ≥ 100 x 10^9/l (>100 000 na mm³)
   • hemoglobin ≥ 9 g/dl
   • INR ≤ 1,5 a PTT ≤ 1,5 x spodní hranice během posledních 7 dnů před léčbou
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 3 x ústavní horní hranice normálu (5 x spodní hranice v případě jaterních metastáz)
   • bilirubin < 1,5 x ULN
   • sérový kreatinin ≤ 1,5 x ústavní ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥ 40 ml/min
10. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 24 hodin před zahájením podávání studovaného léku.
11. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí používat vhodnou metodu(y) antikoncepce. [WOCBP by měla používat adekvátní metodu, aby se zabránilo otěhotnění po dobu 5 měsíců (30 dní plus doba potřebná k tomu, aby nivolumab podstoupil pět poločasů) po poslední dávce nivolumabu.] Ženy, které nejsou ve fertilním věku (tj. jsou postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní), antikoncepci nepotřebují.
12. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí používat jakoukoli antikoncepční metodu s mírou selhání nižší než 1 % ročně. [Muži, kteří dostávají nivolumab a jsou sexuálně aktivní s WOCBP, budou instruováni, aby dodržovali antikoncepci po dobu až 7 měsíců po poslední dávce IMP.] Muži, kteří nejsou v plodném věku (tj. chirurgicky sterilní nebo azoospermičtí) ano nevyžadují antikoncepci
13. Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.

Kritéria vyloučení:

1. Karcinom nosohltanu nebo karcinom slinných žláz
2. Předpokládaná délka života méně než 3 měsíce

3. Jakýkoli stav nebo komorbidita, která by podle názoru zkoušejícího narušovala hodnocení studijní léčby nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie, mimo jiné včetně:

   1. Menší chirurgický zákrok ≤ 24 hodin před první dávkou monoterapie nivolumabem
   2. Protinádorová léčba během posledních 30 dnů před zahájením monoterapie nivolumabem, včetně systémové léčby nebo velkého chirurgického zákroku [paliativní radioterapie musí být dokončena alespoň 2 týdny před zahájením monoterapie nivolumabem]
   3. Známá aktivní infekce HBV, HCV nebo HIV
   4. Aktivní tuberkulóza
   5. Jakákoli jiná aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu
   6. Historie alogenní transplantace tkáně/pevného orgánu (včetně transplantace krvetvorných buněk)
   7. Diagnóza imunodeficience nebo pacient dostává chronickou systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou monoterapie nivolumabem nebo randomizací.
   8. Má aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu během posledních 3 měsíců před zařazením do studie nebo má zdokumentovanou anamnézu klinicky závažného autoimunitního onemocnění nebo syndrom, který vyžaduje systémové steroidy nebo imunosupresiva. Výjimkou z tohoto pravidla jsou jedinci s vitiligem, hypotyreózou, diabetes mellitus I. typu nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií. Jedinci, kteří vyžadují přerušované užívání bronchodilatátorů nebo lokální injekce steroidů, nebudou ze studie vyloučeni. Subjekty s hypotyreózou stabilní na hormonální substituci nebo Sjorgenovým syndromem nebudou ze studie vyloučeny. Psoriáza nevyžadující léčbu není ze studie vyloučena.
   9. Živá vakcína během 30 dnů před první dávkou monoterapie nivolumabem nebo během studijní léčby.
   10. Jiná aktivní malignita vyžadující léčbu
   11. Klinicky významné nebo symptomatické kardiovaskulární/cerebrovaskulární onemocnění (vč. infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, symptomatické městnavé srdeční selhání, závažná nekontrolovaná srdeční arytmie) do 6 měsíců před zařazením
   12. Anamnéza nebo klinický průkaz metastáz do CNS

   Výjimky jsou: Subjekty, které dokončily lokální terapii a které splňují obě následující kritéria:

   • jsou asymptomatické a
   • nemají žádnou potřebu steroidů 6 týdnů před zahájením monoterapie nivolumabem. Screening pomocí zobrazení CNS (CT nebo MRI) je vyžadován pouze v případě, že je to klinicky indikováno nebo pokud má subjekt v anamnéze metastázy do CNS
4. Léky, o kterých je známo, že interferují s některým z činidel použitých ve studii.
5. Má známou přecitlivělost na nivolumab nebo ipilimumab nebo docetaxel nebo na kteroukoli složku přípravku.
6. Jakákoli jiná účinná léčba rakoviny kromě léčby specifikované protokolem na začátku studie.
7. Pacient měl předchozí monoklonální protilátku během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených činidly podanými více než 4 týdny dříve. [Subjekty s alopecií ≤ 2. stupně jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se pro studii kvalifikovat.]
8. Těhotné, kojící ženy nebo pacientky/pacientky s reprodukčním potenciálem, které nepoužívají účinnou metodu antikoncepce (míra selhání méně než 1 % za rok). [Přijatelné metody antikoncepce jsou: implantáty, injekční antikoncepce, kombinovaná perorální antikoncepce, nitroděložní pesary (pouze hormonální zařízení), sexuální abstinence nebo vasektomie partnera].
9. Předchozí léčba proteinem proti programované buněčné smrti 1 (anti-PD-1), anti-PD-L1, anti-ligandem proti programované buněčné smrti 2 (anti-PD-L2), anti-CD137 (4-1BB ligand, člen rodiny receptorů tumor nekrotizujícího faktoru [TNFR] nebo anti-cytotoxické T-lymfocyty asociované antigen-4 (anti-CTLA-4) protilátka (včetně ipilimumabu nebo jakékoli jiné protilátky nebo léku specificky zacíleného na T-buňky ko- stimulace nebo kontrolní body)
10. Účast v jiné klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 30 dnů před zařazením nebo 7 poločasů dříve užívaných zkušebních léků, podle toho, co je delší
11. Předchozí léčba v této studii (nezahrnuje selhání screeningu) [Kritérium není použitelné během opětovného posuzování způsobilosti pro randomizaci].
12. Pacient, který byl uvězněn nebo nedobrovolně institucionalizován soudním příkazem nebo úřady § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG.
13. Pacienti, kteří nemohou dát souhlas, protože nerozumí povaze, významu a důsledkům klinického hodnocení, a proto si nemohou vytvořit racionální záměr ve světle skutečností [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].