Klinická studie pro pacienty s dětským renálním nádorem stadia IV, srovnávající předem vinkristin, aktinomycin-D a doxorubicin (standardní rameno) s předním vinkristinem, karboplatinou a etoposidem (experimentální rameno) (RANDOMET)

Nefroblastom (Wilmsův tumor, WT) je nejčastějším nádorem ledvin dětského věku, který představuje ± 6 % všech dětských malignit. Diagnóza je stanovena na klinických a radiologických základech. Metastázy jsou viditelné na konvenčním zobrazení u nejméně 12 % pacientů s nefroblastomem; avšak dalších ~15 % pacientů má uzliny pouze na CT vyšetření. Léčba se skládá z neoadjuvantní (předoperační) chemoterapie, nefrektomie a rizikové adjuvantní chemoterapie ± radiační terapie (RT) do boku a/nebo metastáz. U skutečně lokalizovaných nádorů je celkové přežití > 85 % (vyjma vysoce rizikové histologie). Bylo identifikováno několik vysoce rizikových biologických charakteristik: difuzní anaplazie, zisk 1q chromozomu, ztráta heterozygotnosti 1p + 16q, reziduální objem blastemu.

U metastatického nefroblastomu zahrnuje standardní neoadjuvantní chemoterapie 3 léky: vinkristin, aktinomycin-D a doxorubicin (VAD). Dlouhodobé přežití je 82 % (1). Vyvstávají však dva problémy. Za prvé, použití doxorubicinu ± konkomitantní RT může být spojeno se srdečními a plicními následky (4–17 % městnavého srdečního selhání) (2) a aktinomycin-D je spojen s hepatální toxicitou (3). Za druhé, pacienti s „pouze CT“ uzly jsou léčeni podle „lokalizovaného onemocnění“. Jejich výsledek je však horší než u skutečně „lokalizovaného onemocnění“ (4–6).

Účinnost karboplatiny a etoposidu je známa již dlouhou dobu; tyto léky se používají jako léčba druhé linie nebo u vysoce rizikového histologického nefroblastomu. Proto byla navržena alternativní chemoterapie, která kombinuje léky, které se ukázaly jako vysoce účinné u nefroblastomu, tj. vinkristin, karboplatinu a etoposid (VCE). VCE se používá k léčbě jiných dětských malignit. U metastatického nefroblastomu se očekává, že přechod z VAD na VCE a související snížení aktinomycinu-D a doxorubicinu sníží dlouhodobou toxicitu související s chemoterapií. Kromě toho by VCE mohla potenciálně snížit počet pacientů vyžadujících plicní RT. Konečně VCE může mít příznivý účinek na vysoce rizikové biologické charakteristiky nádoru.

Francouzští pacienti s nefroblastomem byli léčeni po dobu > 40 let podle protokolů SIOP spolupracujících ve skupině SIOP Renal Tumor Study Group (SIOP-RTSG). Tato skupina navrhla mezinárodní randomizovanou klinickou studii fáze III pro hodnocení VCE versus VAD u pacientů s metastatickými renálními tumory (>>90 % s nefroblastomem), aby se snížila dlouhodobá toxicita při alespoň zachování, ne-li zlepšení , účinnost léčby. Kromě toho je potřeba vyřešit problematiku „jen CT“ uzlů a jejich adekvátní léčbu. V předchozích protokolech byla léčebná strategie založena na diagnostice plicních metastáz (~90 % všech metastáz) konvenčním rentgenem plic. Central Radiological Review (CRR) je plánováno pro úvodní staging pomocí CT ± MRI, protože se očekává, že bude přesněji detekovat pacienty s metastatickým onemocněním, včetně pacientů s „pouze CT“ uzly. Kromě toho bude CRR nastaveno pro hodnocení odpovědi v reálném čase během léčby, aby bylo možné spolehlivě určit, kdo vyžaduje plicní RT a která pooperační chemoterapie.

Proto jsou hlavními cíli pokusu:

• Prozkoumejte non-inferioritu (účinnost) neoadjuvantní chemoterapie VCE (experimentální rameno) ve srovnání se standardním ramenem s VAD.
• Poskytněte centrální radiologické vyšetření (CRR) při diagnóze a po neoadjuvantní chemoterapii, aby bylo možné přesněji určit vhodnou léčbu pro každého pacienta.

Primárním cílem RCT je prozkoumat míru metastatické kompletní odpovědi (MetCR, včetně velmi dobré parciální odpovědi (VGPR)) neoadjuvantní 6týdenní VAD ve srovnání s neoadjuvantní VCE u renálních tumorů stadia IV pomocí CRR. Několik mezinárodních studií ukázalo, že MetCR je dobrým náhradním koncovým parametrem pro přežití.

Pooperační léčba, sekundární cíle i zamýšlená metodika jsou podrobně popsány ve výzkumném projektu.

Celkový počet pacientů je 406 pacientů pro celou studii fáze III probíhající ve 12 hlavních zemích SIOP (max. 110 pacientů ve Francii).

Očekávaná délka studie je 5 let pro akruální + 2 roky sledování (celkové 10leté sledování dlouhodobé toxicity bude nezávisle financovaná doplňková studie. Tato doba je nutná pro spolehlivé vyhodnocení srdeční toxicity).

Výsledky současné studie by měly být užitečné pro budoucí protokoly léčby všech pacientů s nefroblastomem (metastazujícím, ale také lokalizovaným a bilaterálním).

Výsledky této RCT budou hodnotné pro celou mezinárodní komunitu dětské onkologie a budoucí pacienty po celém světě a budou sdělovány na vědeckých kongresech a v odborných časopisech na vysoké úrovni.