IA karboplatina + radioterapie u recidivující GBM

Studie fáze II u relabujících glioblastomů (GBM) s použitím souběžné intraarteriální chemoradiační terapie karboplatinou.

POZADÍ - Současná léčba GBM mozkových nádorů zahrnuje léčbu první linie, při které pacient podstoupí chirurgický zákrok následovaný kombinací ozařování a chemoterapie na bázi temozolomidu1. Bohužel tento režim zlepšuje přežití pacientů pouze mírně, s přežitím bez progrese (PFS) 6 měsíců a celkovým přežitím 14 měsíců. Glioblastom zůstává nevyléčitelným onemocněním charakterizovaným relapsem a progresí onemocnění. Pro recidivující GBM neexistuje žádná zavedená léčba druhé linie a nejpoužívanější (BCNU chemoterapie) vede k PFS pouze 2 měsíce. Jak výzkumníci prokázali, léčbu lze značně zlepšit obcházením omezení chemoterapeutických činidel (CA) procházet hematoencefalickou bariérou (BBB) ​​a vstupovat do centrálního nervového systému (CNS).

Výzkumníci zaměřili svůj výzkum na 3 základní aspekty léčby GBM: 1) alternativní přístupy k obejití BBB; 2) zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) k charakterizaci krevního zásobení nádoru a predikci podávání léčiv do nádoru; 3) synergická souhra radiačních a platinových léků ke zlepšení terapie nádorů mozku. Toto je první studie, která se kdy pokusila přemostit tyto 3 aspekty v rámci stejného projektu.

Alternativní přístupy doručení k obejití BBB.

Ačkoli byly v laboratoři výzkumníka testovány různé přístupy k obejití BBB, nejpoužívanější pro kliniku je intraarteriální infuze chemoterapie (IA). Umožňuje obejít BBB prostřednictvím efektu prvního průchodu, což vede k místnímu zvýšení maximální koncentrace CA v plazmě až 5násobně, čímž se maximalizuje expozice CNS léčivu. Také snižuje systémovou distribuci CA, čímž snižuje toxicitu a vedlejší účinky. Za posledních 15 let ošetřil hlavní zkoušející tímto přístupem IA více než 720 pacientů, z nichž 422 mělo glioblastom. Toto je největší z takové série. Na základě těchto rozsáhlých zkušeností vyšetřovatelé přesvědčivě prokázali, že postup je bezpečný a dobře tolerovaný. Při použití IA karboplatiny u relapsu GBM byla pozorována odpověď u 70 % pacientů a celkové přežití 22 měsíců + zvýšení PFS na 5 měsíců. To představuje působivé zvýšení přežití o 9 měsíců. Dozrál čas na zlepšení těchto výsledků v naději, že jednou vyléčíme tuto těžko léčitelnou rakovinu; tedy 2 dodatečná opatření, o kterých se bude dále jednat.

MRI charakterizace. MRI se běžně používá k monitorování odpovědi GBM na léčbu. Mohlo by nám to také pomoci vést léčbu a předvídat reakce. Výzkumníci skutečně nedávno vyvinuli novou MRI sekvenci, která umožňuje současné měření průtoku krve mozkem (CBF), objemu mozkové krve (CBV) a propustnosti cév; všechny tyto náhrady jsou relevantní pro predikci dodávání terapeutik do nádorů CNS. Tato sekvence byla testována a splnila přísná kritéria kvality. To pomůže rozhodnout, do které tepny je aplikována IA chemoterapie, a předvídat dodání CA a možná odpověď nádoru.

Synergická souhra radiačních a platinových léků. Radioterapie je nejúčinnější jednorázovou modalitou pro nádory GBM, ale onemocnění kontroluje pouze přechodně. Způsob, jak zlepšit léčbu, spočívá ve spojení záření se silným radiosenzibilizátorem. Karboplatina (Ca), platinové (Pt) léčivo, se k tomu ideálně hodí7. Naše skupina prokázala, že přidání Ca k ionizujícímu záření produkovalo významně více zlomů řetězce DNA. V mnoha buněčných liniích bylo zjištěno, že kombinace radioterapie a Ca zvyšuje buněčnou smrt. Na myším modelu badatelé pozorovali maximální protinádorový účinek při podávání Pt-Ca 4 hodiny nebo 48 hodin před ozářením. Toto načasování korelovalo s nejvyššími hladinami Pt vázaného na DNA. Současná léčba Pt-Ca a radiační léčba představuje běžnou modalitu pro léčbu různých druhů rakoviny. Bohužel, protože tato třída léčiv neprochází snadno přes BBB při podávání standardními iv cestami, nepoužívají se k léčbě GBM.

Po letech mezioborové spolupráce prokázali výzkumníci v našem preklinickém modelu F98-Fischer GBM následující klíčové faktory: 1- použití IA cesty zvýšilo akumulaci Ca v jádře nádorových buněk 20násobným faktorem ve srovnání s iv cesta. 2- Při testování 5 různých sloučenin platiny podávaných do CNS různými cestami byla radioterapie, IA karboplatina + radioterapie zdaleka nejlepší terapeutickou modalitou z hlediska OS.

CÍL - Provést klinickou studii fáze I/II, ve které: (1) pacienti s relabující GBM budou léčeni novou IA chemoradiací s Ca. (2) nová sekvence MRI bude použita k maximalizaci polohy intraarteriálního katétru ve vztahu k individuální vaskulatuře nádoru. Kromě toho vyšetřovatelé posoudí, zda sekvence může sloužit jako prediktor dodání Ca do CNS, odpovědi nádoru a přežití pacientů. (3) Za použití vzorku nádoru každého pacienta, aby se přistoupilo k in vitro analýze hladin exprese efluxních pump, hladin Ca vázaného na DNA a in vitro radiace spojené se studií buněčné smrti za účelem predikce odpovědi nádoru in vivo. S tímto strukturujícím a translačním projektem je konečným cílem výzkumníků personalizovat léčbu GBM pro každého pacienta na základě MRI a biologických dat in vitro.

HYPOTÉZY - (1) IA Ca bude vykazovat silnou synergii se zářením a bude působit jako silný radiosenzibilizátor. (2) Analýza dat MRI o průtoku krve, objemu a propustnosti cév bude předpovídat rozsah dodání Ca do nádoru a úroveň hypoxie ovlivňující radiační účinnost. To by mělo umožnit předvídat odpověď na léčbu. Pomůže také maximalizovat polohu katétru v mozkovém vaskulárním stromě. (3) In vitro intracelulární penetrace karboplatiny a radiační testování, stejně jako exprese efluxních pump, budou předpovídat účinnost léčby a časově korelovat vazbu Ca na DNA s tokem vstupu do buňky. Sloučení těchto dat umožní korelovat klinickou a radiologickou odpověď na kvalitu života (QOL) a na dodání náhradních látek pro IA infuzi a intracelulární penetraci karboplatiny.

NÁVRH STUDIE: IA karboplatina a ozařování – vhodní budou pacienti s GBM progredující po první linii léčby. V této studii fáze I/II budou všichni pacienti léčeni při recidivě; bude provedena operace cytoredukce, během které budou odebrány vzorky nádoru a následně kombinace záření a IA Ca. Ke stanovení optimální dávky opětovného ozáření z hlediska přijatelné toxicity a účinnosti bude použit protokol eskalace dávky s uvážením kumulativní biologicky účinné dávky a normalizované celkové dávky. Použijeme 10 frakcí záření během 2 týdnů. To umožní těžit z ochranných účinků frakcionace (normální tkáňové opravy), přičemž bude tolerovatelné při zachování QOL. Schéma eskalace od 1,5 Gy/frakce do 3,5 Gy/frakce nám umožní kontrolovat neurotoxicitu. Mezi každou eskalací bylo naplánováno 12týdenní období pozorování, aby se zjistila jakákoli nežádoucí toxicita. Toxicita bude klasifikována podle společných kritérií toxicity National Cancer Institute (NCI) a stupeň III nebo IV bude považován za významný. Až do výskytu takové toxicity bude pacient ze studie vyřazen. Navíc 3 případy toxicity stupně III nebo IV zastaví schéma eskalace. Předchozí úroveň radiační dávky pak bude považována za stanovenou bezpečnou úroveň a na této úrovni přibude dalších 10 pacientů.

V kombinaci s ozařováním dostanou pacienti 2 ošetření IA karboplatinou12 (400 mg/m2), 4 hodiny před první a šestou frakcí ozáření (z celkového počtu 10). Léčba IA pak bude pokračovat na měsíční bázi jako jediná léčebná modalita pro konsolidaci až do celkové doby 12 měsíců nebo do progrese.