Enzalutamid a decitabin v léčbě pacientů s metastatickou kastrací rezistentní rakovinou prostaty

Kritéria pro zařazení:

• Histologická nebo cytologická dokumentace diagnózy karcinomu prostaty, včetně všech histologických podtypů.

• Dokumentovaný progresivní metastatický kastračně rezistentní karcinom prostaty (mCRPC) na základě alespoň jednoho z následujících kritérií:

  • Progrese PSA definovaná jako 25% zvýšení nad výchozí hodnotu se zvýšením absolutní hodnoty alespoň o 2 ng/ml, které je potvrzeno další hladinou PSA s minimálně 1týdenním intervalem a minimálním PSA 2 ng/ml
  • Progrese měkkých tkání definovaná jako zvýšení >= 20 % součtu nejdelšího průměru (LD) všech cílových lézí na základě nejmenšího součtu LD od zahájení léčby nebo objevení se jedné nebo více nových lézí
  • Progrese onemocnění kostí (hodnotitelné onemocnění) nebo (nové kostní léze) pomocí kostního skenu
  • Pokud je na antiandrogenu, musí mít zdokumentovanou progresi 6 týdnů po ukončení antiandrogenní terapie
• Ochota podstoupit biopsii, pokud je přítomno snadno dostupné místo biopsie, tj. uzlinové nebo viscerální metastázy (pokud nejsou k dispozici adekvátní archivní vzorky mCRPC fixované ve formalínu, zalité v parafínu (FFPE) (nebo biopsie byla odebrána déle než 6 měsíců od začátku studijní léčba), je třeba získat čerstvou biopsii mCRPC před léčbou)
• Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Mějte testosteron < 50 ng/dl. Poznámka: Pacienti musí pokračovat v primární androgenní deprivaci s analogem hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH) (agonista nebo antagonista), pokud nepodstoupili orchiektomii
• Bílé krvinky >= 1,5 x 10^9/l (získané během 14 dnů před zahájením léčby)
• Krevní destičky (UNVPLT) >= 100 x 10^9/l (získáno do 14 dnů před zahájením léčby)
• Hemoglobin (HGB) >= 9 g/dl (získáno do 14 dnů před zahájením léčby)
• Draslík (K), celkový vápník (CA) (upraveno na sérový albumin), hořčík, sodík (NA) a fosfor v rámci normálních limitů pro instituci nebo upravené na normální limity pomocí doplňků před první dávkou studijního léku (získáno do 14 dnů před zahájením léčby)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) = < 1,5 (získáno do 14 dnů před zahájením léčby)
• Sérový kreatinin (CREAT) = < 1,5 mg/dl nebo clearance kreatininu > 50 ml/min (získáno do 14 dnů před zahájením léčby)
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) =< 2,5 x ULN. Pokud má pacient jaterní metastázy, ALT a AST musí být stále =< 2,5 x ULN. Pacienti s jaterními metastázami a AST/ALT nad tento limit nebudou zařazeni (získáno během 14 dnů před zahájením léčby)
• Celkový sérový bilirubin =< 1,5 x ULN; nebo celkový bilirubin (TBILI) = < 3,0 x ULN s přímým bilirubinem v normálním rozmezí u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem (získáno do 14 dnů před zahájením léčby)
• Schopnost polykat a uchovávat perorální léky (bez drcení, rozpouštění nebo žvýkání tablet)
• Pouze fáze Ib: Předchozí léčba enzalutamidem a/nebo jiná schválená léčba CRPC je přijatelná
• Pouze fáze II: Účastníci MUSÍ být bez předchozí léčby v prostředí CRPC: tj. bez předchozí expozice abirateron acetátu jiným specifickým inhibitorům CYP-17; žádná předchozí expozice enzalutamidu nebo zkoumaným látkám cíleným na androgenní receptor (AR); a žádná předchozí expozice chemoterapii nebo RAD-223
• Sexuálně aktivní muži musí souhlasit s používáním kondomu během pohlavního styku během užívání studovaného léku a po dobu alespoň 3 měsíců po ukončení studijní léčby. Sexuálně aktivní muži by v tomto období neměli zplodit dítě. Muži po vazektomii musí používat kondom, aby se zabránilo dodávání léku prostřednictvím semenné tekutiny. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Účastník nebo zákonný zástupce musí rozumět vyšetřovací povaze této studie a podepsat písemný informovaný souhlas schválený nezávislou etickou komisí / institucionálním kontrolním výborem, než obdrží jakýkoli postup související se studií.

Kritéria vyloučení:

• Pouze fáze II: Předchozí expozice abirateron acetátu
• Pouze fáze II: Předchozí expozice hypomethylačním látkám, jako je azacytidin nebo decitabin
• Pouze fáze II: Předchozí chemoterapie pro kastračně rezistentní onemocnění. Chemoterapie podávaná v prostředí citlivém na kastraci je přípustná, pokud je ukončena nejméně 4 týdny před zahájením léčby
• Pouze fáze II: Předchozí izotopová terapie stronciem-89, samariem nebo radiem-223 během 12 týdnů od zahájení léčby
• Účastníci se známými symptomatickými mozkovými metastázami
• Účastník má souběžnou malignitu nebo malignitu do 3 let od zahájení léčby, s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu nebo nemelanomatózní rakoviny kůže
• Účastník má známou historii infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (testování není povinné)

• Účastník má klinicky významné, nekontrolované srdeční onemocnění a/nebo nedávné příhody včetně některé z následujících:

  • Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronárních tepen, koronární angioplastiky nebo stentování) nebo symptomatická perikarditida během 12 měsíců před zahájením léčby
  • Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association)
  • Při screeningu 12svodové elektrokardiografie (EKG) některý z následujících srdečních parametrů: bradykardie (srdeční frekvence < 50 v klidu), tachykardie (srdeční frekvence > 90 v klidu), interval PR > 220 ms, interval QRS > 109 ms nebo Fridericia korekční vzorec (QTcF) > 450 ms. Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT

• Pacient v současné době užívá některý z následujících léků a nelze jej vysadit 7 dní před zahájením léčby:

  • Známé silné induktory nebo inhibitory CYP3A4/5, včetně grapefruitu, grapefruitových hybridů a pummel, hvězdicového ovoce a sevillských pomerančů
  • Léky, u kterých je známé riziko prodloužení QT intervalu nebo vyvolání Torsades de Pointes
  • Bylinné přípravky/léky, doplňky stravy
• Pacient, který podstoupil radioterapii =< 4 týdny před zahájením léčby nebo omezené ozařování v terénu pro paliaci =< 2 týdny před zahájením léčby a který se nezotavil na stupeň 1 nebo lepší ze souvisejících vedlejších účinků takové léčby (výjimky zahrnují alopecie ) a/nebo u kterých bylo ozářeno >= 30 % kostní dřeně
• Pacienti s postižením centrálního nervového systému (CNS).
• Pacienti se záchvatovou poruchou
• Pacient se nezotavil ze všech toxicit souvisejících s předchozí protinádorovou terapií podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) National Cancer Institute (NCI) verze 4.03 stupeň < 1 (výjimka z tohoto kritéria: pacientům s jakýmkoli stupněm alopecie je povolen vstup do studie)
• Účastník má jakýkoli jiný souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by u vyšetřovatele způsobil úsudek, nepřijatelné bezpečnostní riziko
• Neochota nebo neschopnost dodržovat požadavky protokolu
• Jakákoli podmínka, která u vyšetřovatele? názor považuje účastníka za nevhodného kandidáta pro příjem studovaného léku