Pilotní studie fáze I abaloparatid + bevacizumab u myelodysplastických syndromů

Kritéria pro zařazení:

• Věk rovný nebo vyšší než 18
• Pacienti musí mít zdokumentovanou diagnózu MDS nebo neproliferativní chronické myelomonocytární leukémie (CMML) (WBC < 12 000/mcL) podle kritérií Světové zdravotnické organizace (WHO) (27).

• Pacienti mohou být dosud neléčení nebo již dříve dostávali chemoterapii zaměřenou na MDS.

  • Neléčení pacienti s MDS (nebo ti, kteří byli dříve léčeni samotnými růstovými faktory) musí mít kategorie onemocnění s velmi nízkým, nízkým nebo středním rizikem (viz příloha A s revidovaným mezinárodním prognostickým skórovacím systémem, IPSS-R). pro MDS).
  • Pacienti s MDS dříve léčení chemoterapií modifikující onemocnění (tj. azacitidin, decitabin, lenalidomid, intenzivní chemoterapie a/nebo zkoumaná látka) jsou vhodné bez ohledu na skóre IPSS-R.
• Pacienti musí být mimo veškerou netransfuzní terapii MDS po dobu 28 dnů před zahájením studijní léčby, včetně všech typů růstových faktorů.
• Biopsie kostní dřeně (BMBx) do 30 dnů před první léčbou ve studii.

• Cytopenie zahrnující alespoň jednu buněčnou linii, jako je anémie, trombocytopenie nebo leukopenie v době zařazení do studie. Cytopenie by měly být přítomny na alespoň 2 různých odběrech krve do 8 týdnů od zařazení do studie. Definice cytopenií pro účely této studie jsou následující:

  • Anémie: Pacienti musí mít podle názoru ošetřujícího lékaře příznaky hemoglobinu ≤ 10,0 g/dl
  • Trombocytopenie: Počet krevních destiček < 100 000/mikrolitr
  • Neutropenie: Absolutní počet neutrofilů < 1000/mikrolitr
• Stav výkonu ECOG 0-2

• Přiměřená funkce orgánů, o čemž svědčí:

  • Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤2,5 × horní hranice normy (ULN).
  • Celkový bilirubin ≤2 mg/dl
  • Sérový kreatinin <2 mg/dl nebo clearance kreatininu (vypočtená Cockcroft-Gaultovým vzorcem) ≤1,5 ​​× ULN.
• Měrka moči na proteinurii < 2+. Pacienti, u kterých bylo na začátku vyšetření moči zjištěno ≥ 2+ proteinurií, by měli podstoupit 24hodinový sběr moči a musí prokázat ≤ 1 g bílkovin za 24 hodin
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 a protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 x ULN
• Ženy s intaktní dělohou (pokud neamenorea za posledních 24 měsíců) musí mít negativní těhotenský test v séru do 30 dnů před zařazením do studie.
• Ženy ve fertilním věku a sexuálně aktivní muži musí během studie a 6 měsíců po poslední dávce bevacizumabu používat účinnou antikoncepci.
• Písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Výbuchy kostní dřeně rovné nebo větší než 20 %
• Pacienti aktivně užívající abaloparatid, teriparatid nebo bisfosfonátovou terapii pro jiné indikace
• Kumulativní předchozí užívání abaloparatidu a/nebo jakýchkoli jiných analogů parathormonu po dobu > 20 měsíců
• Historie alogenní transplantace kmenových buněk
• Těhotné nebo kojící ženy
• Krevní destičky < 50 000/mm3
• Velký chirurgický zákrok (včetně otevřené biopsie), významné traumatické poranění během 28 dnů před zařazením do studie nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku během studijní léčby
• Předchozí malignita (kromě lokalizovaného cervikálního karcinomu nebo kožního bazaliomu/skvamocelulárního karcinomu), pokud není v remisi po dobu alespoň 2 let.
• Souběžná malignita (s výjimkou lokalizovaného karcinomu děložního hrdla nebo kožního bazocelulárního/skvamocelulárního karcinomu)
• Potřeba aspirinu v dávce ≥ 325 mg/den; pokud lze aspirin bezpečně vysadit nebo dávku snížit na < 325 mg/den ≥ 10 dní před první dávkou bevacizumabu, pak pacient zůstane způsobilý
• Nekontrolovaná hypertenze (krevní tlak: systolický > 150 mmHg a/nebo diastolický > 100 mmHg)

• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění je přítomno ≤ 6 měsíců před zařazením podle posouzení ošetřujícího lékaře. Příklady:

  1. Infarkt myokardu
  2. Nestabilní angina pectoris
  3. Městnavé srdeční selhání Třída NYHA ≥ II
  4. Závažná srdeční arytmie
  5. Cévní mozková příhoda a/nebo tranzitorní ischemická ataka
  6. Závažné onemocnění periferních cév (ischemická klidová bolest, nehojící se rána nebo vřed nebo ztráta tkáně)
• Plicní embolie, hluboká žilní trombóza nebo arteriální trombóza v současné době vyžadující antikoagulaci
• < 10 dnů od předchozích antikoagulancií
• Nehojící se rána, aktivní peptický vřed nebo zlomenina kosti
• Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu do 6 měsíců od zařazení
• Klinicky významné hemoragické onemocnění během posledních 3 týdnů
• Historie osteosarkomu
• Hyperparatyreóza v anamnéze
• Zvýšená (>ULN) hladina vápníku v séru
• Pacienti se zvýšeným rizikem osteosarkomu, včetně pacientů s Pagetovou chorobou kostí, nevysvětlitelným zvýšením alkalické fosfatázy a/nebo předchozí radiační terapií zevním paprskem nebo implantátem zahrnujícím skelet.
• Psychiatrické onemocnění nebo sociální situace, která by vylučovala dodržování studie
• Pacienti neschopní dát informovaný souhlas nebo být adekvátně sledováni
• Známá přecitlivělost na produkt ze savčích buněk vaječníků čínského křečka nebo na rekombinantní humanizovanou monoklonální protilátku
• Další hodnocené léčby do 28 dnů od zahájení studijní terapie