Randomizovaná studie fáze II Carboplatina+Pemetrexed+Bevacizumab+/- Atezolizumab ve stádiu IV NSCLC

Kritéria pro zařazení:

• Musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený neskvamózní nemalobuněčný karcinom plic IV.
• Musí mít buď nádory, které obsahují mutaci EGFR v exonu 19 nebo exonu 21, nebo nesmí být nikdy nekuřák divokého typu. Nekuřáci divokého typu jsou definováni jako pacienti s nádory bez přeskupení ALK nebo ROS1 a nenesou žádnou mutaci EGFR (to zahrnuje exony 19 nebo 21, exon 20 a jakékoli další vzácné mutace EGFR). Pacienti divokého typu, kteří nikdy nekuřáci, musí vykouřit méně než 100 cigaret za život. Pacienti s mutací EGFR v exonu 19 nebo 21 mohou být zařazeni bez ohledu na jejich kuřáckou anamnézu. Pokud se u pacienta, jehož nádor měl původně mutaci exonu 19 nebo 21, rozvine sekundární aktivační nebo senzibilizující mutace v exonu 18-21 v důsledku rezistence na terapii EGFR TKI, pak je tento pacient způsobilý. Pokud není k dispozici tkáňové testování stavu mutace EGFR, je přijatelné krevní testování EGFR, které potvrzuje přítomnost mutace v exonu 19 nebo 21, a tito pacienti mohou být zařazeni do studie
• Musí mít měřitelné onemocnění pomocí CT nebo MRI, definované jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru v souladu s kritérii RECIST v 1.1
• Nádory, které obsahují mutaci exonu 19 nebo exonu 21 EGFR, musí být předem ošetřeny jedním nebo více TKI. Pro zahájení léčby v této studii je vyžadována minimální doba vymývání 3 dny. Pacienti, kteří nikdy nejsou divokými kuřáky, musí být naivní
• Musí jít o chemoterapii, samotnou anti-VEGF terapii a naivní imunoterapii, s výjimkou předchozích perorálních TKI, které jsou vyžadovány u pacientů s mutací EGFR. Mohou být zahrnuti pacienti, kteří dříve dostávali anti-VEGF terapii v kombinaci s TKI pro pokročilé stadium EGFR-mutovaného onemocnění. Počet předchozích perorálních TKI a délka užívání nejsou specifikovány ani omezeny.

• Anamnéza léčených asymptomatických metastáz do CNS je způsobilá, pokud splňují všechna následující kritéria:

  • Kortikosteroidy jako léčba onemocnění CNS nejsou nadále vyžadovány
  • Žádné stereotaktické záření během 7 dnů nebo záření celého mozku během 14 dnů před randomizací
  • Žádný klinický důkaz prozatímní progrese mezi dokončením terapie zaměřené na CNS a screeningovou radiografickou studií
  • Nové asymptomatické metastázy do CNS zjištěné při screeningovém skenování musí mít velikost ≤ 1 cm bez předchozí radiační terapie. Tito pacienti pak mohou být způsobilí bez nutnosti dalšího skenování mozku před randomizací, pokud jsou splněna všechna ostatní kritéria
• Možná podstoupil kurativní záměrnou terapii (adjuvantní terapii nebo terapii lokálně pokročilého NSCLC), pokud byla tato terapie dokončena déle než 1 rok od vstupu do studie
• Věk > 18 let
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1
• Musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže. Použití G-CSF by se mělo řídit standardními doporučeními a podle uvážení lékaře. Pokud se pro dosažení hladin hemoglobinu provádí krevní transfuze, hladiny by měly zůstat na ≥ 9,0 mg/ml po dobu alespoň jednoho týdne po transfuzi.

Absolutní počet neutrofilů > 1 500/mcL Hemoglobin ≥ 9,0 mg/ml Krevní destičky > 100 000/mcL Celkový bilirubin ≤ 1,5 X institucionální horní hranice normálu (ULN) AST/ALT (SGOT/SGPT) < 3násobek institucionálních normálních limitů nebo až 5 násobek ústavních normálních limitů, pokud má pacient jaterní metastázy Kreatinin NEBO Clearance kreatininu ≤ 1,5 X ULN, NEBO > 40 Ml/min/1,73 m2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou podle Cockcroft-Gaultova vzorce Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) <1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií Hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) V normálních mezích a

a: Pokud TSH není na začátku v normálních mezích, subjekt bude stále způsobilý, pokud bude celkový T3 nebo volný T4 v normálních mezích.

• Plná dávka antikoagulace musí být na stabilní dávce (minimální trvání 14 dnů) perorálního antikoagulancia nebo nízkomolekulárního heparinu (LMWH). Pokud pacient dostává warfarin, musí mít INR ≤ 3,0. U heparinu a LMWH by nemělo docházet k žádnému klinicky významnému aktivnímu krvácení (bez krvácení do 14 dnů před první dávkou protokolární terapie) nebo k patologickému stavu, který s sebou nese vysoké riziko krvácení (například nádor zahrnující velké cévy nebo známé varixy). .
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas a dokument o souhlasu HIPAA.
• Pro studii musí být k dispozici biopsie, buď jádro, buněčný blok z FNA nebo buněčný blok z chirurgické resekce. Pokud vzorek není dostatečný, musí pacient před zahájením léčby souhlasit s poskytnutím čerstvého bioptického vzorku. Budou také odebrány všechny dostupné archivní tkáně. Zatímco vzorek biopsie musí být pro studii adekvátní a dostupný, neadekvátní vzorek tkáně by nebyl výslovně vyloučen a další diskuse se zadavatelem je povolena k posouzení způsobilosti pacienta pro studii, pokud z klinických nebo jiných důvodů dojde k nové nelze získat bioptický vzorek.
• Protein v moči musí být ≤ 1+ na měrce nebo rutinní analýze moči (UA; pokud je močová měrka nebo rutinní analýza ≥ 2+, 24hodinový sběr moči na přítomnost bílkovin musí prokázat < 1000 mg bílkovin za 24 hodin, aby bylo možné účastnit se protokolu) .
• Ženy ve fertilním věku musí být ochotny používat účinnou metodu antikoncepce po dobu studie po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce studované medikace.

• Muži, kteří mají partnerky Women of Child-bearing Potential (WOCBP), musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce v průběhu studie po dobu 8 měsíců po poslední dávce studovaného léku.

  • Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří v současné době dostávají jakékoli další zkoumané látky, imunomodulační látky, chemoterapii nebo TKI. Pacienti s pozitivní mutací EGFR musí podstoupit předchozí léčbu TKI
• Jakékoli GI krvácení stupně 3-4 během 3 měsíců před první dávkou protokolární terapie.
• Neléčené metastázy do CNS o velikosti >1 cm jsou vyloučeny, i když jsou asymptomatické. Pacienti s léčenými mozkovými metastázami budou povoleni, pokud zobrazení mozku získané do 30 dnů od zařazení do studie odhalí stabilní onemocnění.
• Cirhóza na úrovni Child-Pugh B nebo horší, nebo cirhóza jakéhokoli stupně a anamnéza jaterní encefalopatie nebo klinicky významný ascites v důsledku cirhózy. Klinicky významný ascites je definován jako ascites z cirhózy vyžadující diuretika nebo paracentézu.
• Jakékoli arteriální tromboembolické příhody, včetně, ale bez omezení, infarktu myokardu, tranzitorní ischemické ataky, cerebrovaskulární příhody nebo nestabilní anginy pectoris během 6 měsíců před první dávkou protokolární terapie.
• Nekontrolovaná nebo špatně kontrolovaná hypertenze (>150 mmHg systolický nebo > 100 mmHg diastolický po dobu >4 týdnů) navzdory standardní lékařské péči
• Předchozí anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie
• Významné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná trombóza periferních tepen) během 6 měsíců před randomizací
• Důkaz krvácivé diatézy nebo koagulopatie (při absenci terapeutické antikoagulace)
• Anamnéza břišní nebo tracheosfágové píštěle nebo gastrointestinální perforace během 6 měsíců před randomizací
• Klinické příznaky gastrointestinální obstrukce nebo potřeba rutinní parenterální hydratace, parenterální výživy nebo sondové výživy
• Důkaz volného vzduchu v břiše není vysvětlen paracentézou nebo nedávným chirurgickým zákrokem
• Závažná, nehojící se rána, aktivní vřed nebo neléčená zlomenina kosti během 28 dnů před první dávkou protokolární terapie
• Subjekty s anamnézou kouření více než 100 cigaret za život, pokud jejich nádor nemá mutaci EGFR exonu 19 nebo exonu 21.
• Pacienti s aktivním, suspektním nebo známým autoimunitním onemocněním, které vyžadovalo systémovou léčbu v posledním roce (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Hormonální substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
• Pacienti s hemoptýzou v anamnéze (definovanou jako jasně červená krev nebo ≥ 1/2 čajové lžičky) během 1 měsíce před první dávkou protokolární terapie nebo s rentgenovým průkazem invaze velkých krevních cév nebo obalení rakovinou.
• Podstoupil větší chirurgický zákrok během 28 dnů před první dávkou studijní léčby nebo menší chirurgický zákrok/zavedení zařízení pro subkutánní žilní přístup během 7 dnů před první dávkou protokolární terapie. Pacient má plánovaný nebo plánovaný velký chirurgický výkon, který má být proveden v průběhu klinické studie.
• Chronická protidestičková léčba jiná než aspirin, včetně nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID, včetně ibuprofenu, naproxenu a dalších), dipyridamolu nebo klopidogrelu nebo podobných látek. Je povoleno užívání aspirinu jednou denně (maximální dávka 325 mg/den). Příležitostné užívání NSAID je povoleno (například každodenní užívání po dobu kratší než týden; je povoleno uvážení ošetřujícího lékaře, aby rozlišoval mezi příležitostným a chronickým užíváním)
• Nezotavil se z nežádoucích příhod způsobených dříve podanými látkami s výjimkou neuropatie a alopecie. Rozhodnutí o tom, které nevyřešené nežádoucí příhody z předchozí terapie (u NSCLC) zakazují účast pacienta v této studii, je ponecháno na uvážení lékaře.
• Vyžadující více než 10 mg prednisolonu (nebo jeho ekvivalentu) denně jsou vyloučeny.
• Jakékoli známky intersticiálního plicního onemocnění (ILD) nebo pneumonitidy nebo předchozí anamnéza ILD nebo pneumonitidy vyžadující perorální nebo IV glukokortikoidy. Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena
• Pacienti se známou latentní nebo aktivní tuberkulózní infekcí jsou vyloučeni.
• Obdrželi jste živou vakcínu během 30 dnů před cyklem 1. den 1.
• Nekontrolované onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii (významnou), cirhózu nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Známá anamnéza pozitivních testů na virus imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).
• Známá anamnéza chronické infekce virem hepatitidy B nebo chronické virové hepatitidy C svědčící o chronické infekci, která není vyléčena.
• Jedinci s předchozími malignitami (kromě nemelanomových zhoubných nádorů kůže a in situ zhoubných nádorů, jako je močový měchýř, žaludek, tlusté střevo, cervikální/ dysplazie, melanom nebo prsa) jsou vyloučeni, pokud nebylo dosaženo úplné remise alespoň 2 roky před studií registrace a během období studie není vyžadována ani se nepředpokládá, že by byla vyžadována žádná další terapie.
• Leptomeningeální onemocnění

• Nekontrolovaná bolest související s nádorem

  • Vyžadující léky proti bolesti musí mít při vstupu do studie stabilní režim.
  • Symptomatické léze přístupné paliativní radioterapii (např. kostní metastázy nebo metastázy způsobující nervové impingement) by měly být léčeny před randomizací. Pacienti by se měli zotavit z účinků záření. Neexistuje žádná požadovaná minimální doba zotavení.
  • Asymptomatické metastatické léze, jejichž další růst by pravděpodobně způsobil funkční deficity nebo nezvladatelnou bolest (např. epidurální metastázy, které v současnosti nejsou spojeny s kompresí míchy), by měly být před randomizací zváženy pro lokoregionální terapii, pokud je to vhodné.

• Ca > 12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník > ULN

  • Pacienti, kteří dostávají denosumab před randomizací, musí být ochotni a způsobilí místo toho během studie dostávat bisfosfonáty
• Těhotná nebo kojená
• Známá přecitlivělost na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo na kterýkoli ze studovaných léků.
• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo transplantace pevných orgánů
• Na zobrazení je vidět jasná infiltrace tumoru do velkých hrudních cév
• Na zobrazení je vidět jasná kavitace plicních lézí
• Diagnostika spinocelulárního karcinomu plic.
• Nádor plic se známým přeuspořádáním ALK nebo ROS1 nebo mutací EGFR jinou než v exonu 19 nebo exonu 21.