Zkoumání terapeutické hodnoty osimertinibu u EGFR-mutovaného karcinomu plic (THEROS)

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytnutí informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii
2. Pacienti (muž/žena) musí být starší 18 let.
3. EGFR-mutovaný NSCLC není přístupný kurativní léčbě (chirurgie, kurativní radiochemoterapie).
4. Získaná odolnost vůči EGFR-TKI první nebo druhé generace (např. afatinib, erlotinib, gefitinib) po počátečním přínosu (definovaném jako objektivní odpověď nebo stabilní onemocnění po dobu alespoň 3 měsíců)
5. Není k dispozici žádná rebiopsie tumoru nebo negativní výsledek na stav mutace EGFR T790M testem molekulární patologie SoC (např. Sangerovo sekvenování, genotypování založené na PCR, hluboké sekvenování) rebiopsie progresivní nádorové léze
6. Negativní nález z testování mutace EGFR T790M v DNA získané z plazmy pomocí testu SoC (např. Roche Cobas)
7. Alespoň jedna nádorová léze s významným vychytáváním FDG, jak bylo stanoveno PET/CT skenováním před léčbou studie
8. Souhlas s výzkumným využitím darovaných biologických vzorků.
9. Stav výkonnosti Světové zdravotnické organizace (WHO) 0-2.
10. Pacienti musí mít očekávanou délku života ≥ 12 týdnů.

11. Ženy by měly používat adekvátní antikoncepční opatření, neměly by kojit a musí mít negativní těhotenský test před zahájením léčby, pokud jsou v fertilním věku, který se bude opakovat každý měsíc, nebo musí mít důkaz, že není možné otěhotnět. splněním jednoho z následujících kritérií při screeningu:

    • Postmenopauza definovaná jako věk nad 50 let a amenoreická po dobu nejméně 12 měsíců po ukončení všech exogenních hormonálních léčeb
    • Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a s hladinami LH a FSH v postmenopauzálním rozmezí pro ústav
    • Dokumentace nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, ale nikoli tubární ligací
12. Muži by měli být ochotni používat bariérovou antikoncepci (viz Omezení, část 3.6).
13. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.

Kritéria vyloučení:

1. EGFR-mutovaný NSCLC a demonstrace mutace rezistence T790M standardní testovací technologií v DNA odvozené z nádoru nebo plazmy
2. Absence nádorové léze s významným vychytáváním FDG při PET/CT skenování před studijní léčbou
3. Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance sponzora a/nebo zaměstnance v místě studie)
4. Předchozí léčba osimertinibem nebo jakoukoli experimentální nebo schválenou mutací specifickou EGFR-TKI s klinickou aktivitou proti mutaci rezistence EGFR T790M
5. Léčba zkoumaným lékem během jednoho týdne nebo pěti poločasů (podle toho, co je delší) sloučeniny (3 týdny u protilátek)
6. Pacienti, kteří v současné době dostávají (nebo nemohou přestat užívat před podáním první dávky studijní léčby) léky nebo bylinné doplňky, o nichž je známo, že jsou silnými induktory CYP3A4 (nejméně 3 týdny před) (Příloha A – Pokyny týkající se potenciálních interakcí se souběžnými léky). Všichni pacienti se musí snažit vyhnout současnému užívání jakýchkoli léků, bylinných doplňků a/nebo požívání potravin se známými indukčními účinky na CYP3A4. Seznam potenciálu lékové interakce je uveden v části 5.1.6.4 osimertinibu IB.
7. Jakékoli nevyřešené toxicity z předchozí terapie vyšší než Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stupeň 1 v době zahájení léčby studie s výjimkou alopecie a stupně 2, neuropatie související s předchozí chemoterapií.
8. Jakékoli známky závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocnění, včetně nekontrolované hypertenze a aktivní krvácivé diatézy, které podle názoru zkoušejícího činí pro pacienta nežádoucí účastnit se studie nebo které by ohrozily dodržování protokolu, nebo aktivní infekce včetně hepatitidy B, hepatitidy C a virus lidské imunodeficience (HIV). Screening na chronické stavy není nutný.
9. Pacienti se symptomatickými metastázami do CNS, kteří jsou neurologicky nestabilní
10. ILD v minulosti, ILD vyvolané léky, radiační pneumonitida vyžadující léčbu steroidy nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní ILD
11. Hladiny glukózy v krvi nalačno nad 150 mg/dl (s vyloučením informativního FDGPET/CT skenování)

12. Nedostatečná zásoba kostní dřeně nebo funkce orgánů, jak prokazují některé z následujících laboratorních hodnot:

    Absolutní počet neutrofilů <1,5 x 109/l Počet krevních destiček <100 x 109/l Hemoglobin <90 g/l Alaninaminotransferáza >2,5násobek horní hranice normálu (ULN), pokud nejsou žádné prokazatelné jaterní metastázy nebo >5násobek ULN v přítomnosti jaterní metastázy Aspartátaminotransferáza >2,5násobek ULN, pokud nejsou prokazatelné jaterní metastázy nebo >5násobek ULN při přítomnosti jaterních metastáz Celkový bilirubin >1,5násobek ULN, pokud nejsou jaterní metastázy nebo >3násobek ULN při přítomnosti prokázaného Gilbertova syndromu (nekonjugovaná hyperbilirubinémie) nebo jaterní metastázy Kreatinin >1,5krát ULN současně s clearance kreatininu <50 ml/min (měřeno nebo vypočteno Cockcroftovou a Gaultovou rovnicí); potvrzení clearance kreatininu je vyžadováno pouze tehdy, když je kreatinin >1,5krát ULN.

13. Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

    1. Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTc s použitím Fredericiina vzorce) > 470 ms získaný ze screeningové kliniky hodnota QTc odvozená z EKG
    2. Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG (např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně, srdeční blokáda druhého stupně)
    3. Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, abnormality elektrolytů (včetně hladiny draslíku v séru/plazmě pod nižší úrovní normálu), vrozený syndrom dlouhého QT, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT nebo nevysvětlitelná náhlá smrt mladších 40 let u příbuzných prvního stupně nebo jakékoli souběžné léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval
14. Refrakterní nauzea a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění, neschopnost spolknout formulovaný přípravek nebo předchozí významná resekce střeva, která by znemožnila adekvátní absorpci osimertinibu
15. Anamnéza přecitlivělosti na osimertinib (nebo léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako osimertinib) nebo na kteroukoli pomocnou látku těchto látek
16. Muži a ženy s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají účinnou metodu antikoncepce, a ženy, které jsou těhotné nebo kojící nebo mají pozitivní těhotenský test (z moči nebo séra) před vstupem do studie
17. Úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky