Metformin, nelfinavir a bortezomib v léčbě pacientů s relapsem a/nebo refrakterním mnohočetným myelomem

Kritéria pro zařazení:

• Aktivně relabující mnohočetný myelom

• Měřitelné onemocnění mnohočetného myelomu definované alespoň JEDNOU z následujících:

  • Monoklonální protein v séru >= 0,5 g/dl

    • Pokud je izotyp imunoglobulinu A (IgA), pak kvantifikace IgA > horní hranice normy
  • >= 200 mg monoklonálního proteinu v moči při 24hodinové elektroforéze
  • Sérový imunoglobulinový volný lehký řetězec >= 10 mg/dl A abnormální poměr sérového imunoglobulinu kappa k lambda volnému lehkému řetězci
  • Monoklonální plazmocytóza kostní dřeně >= 10 % (hodnotitelné onemocnění)
• Pacienti museli dostat alespoň 2 předchozí režimy a pacienti by měli být vystaveni inhibitoru proteazomu (PI), imunomodulačním lékům (IMiD) a protilátce proti CD38. POZNÁMKA: Indukční terapie následovaná transplantací autologních kmenových buněk (ASCT) a udržovací terapie bez jakéhokoli relapsu se počítá jako 1 režim
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2
• Hemoglobin >= 8,0 g/dl (do 4 dnů od registrace neměla být podána žádná transfuze červených krvinek) (získáno =< 14 dnů před registrací)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1000/mm^3 (získáno =< 14 dní před registrací)
• Počet krevních destiček >= 50 000/mm^3 nebo >= 30 000/mm^3, pokud procento plazmatických buněk kostní dřeně >= 50 % podle morfologie (do 7 dnů od registrace neměla být podána žádná transfuze krevních destiček) (získáno =< 14 dnů před k registraci)
• Celkový bilirubin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) (získáno =< 14 dní před registrací)
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartáttransamináza (AST) =< 3 x ULN (=< 5 x ULN u pacientů s postižením jater) (získáno =< 14 dní před registrací)
• Vypočtená clearance kreatininu >= 45 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce (získáno =< 14 dní před registrací)
• Negativní těhotenský test proveden =< 7 dní před registrací, pouze pro osoby ve fertilním věku. POZNÁMKA: Pokud je test moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test
• Poskytněte písemný informovaný souhlas
• Schopný polykat tablety metforminu a nelfinaviru
• Ochota poskytnout povinný odběr krve a aspirátu kostní dřeně pro výzkumné účely
• Ochota vrátit se na Mayo Clinic za účelem sledování (během aktivní monitorovací fáze studie)

Kritéria vyloučení:

• Ze studie by měly být vyloučeny následující populace:

  • Těhotné osoby
  • Ošetřující osoby
  • Osoby ve fertilním věku, které nejsou ochotny používat vhodnou antikoncepci
• Velká operace =< 14 dní před registrací do studie
• Komorbidní systémová onemocnění nebo jiná závažná souběžná onemocnění, která by podle úsudku zkoušejícího způsobila, že pacient není vhodný pro vstup do této studie nebo významně narušují řádné hodnocení bezpečnosti a toxicity předepsaných režimů
• Imunokompromitovaní pacienti a pacienti, o kterých je známo, že jsou pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) a v současné době dostávají antiretrovirovou léčbu
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• Přijímání jakéhokoli jiného zkoumaného činidla, které by bylo považováno za léčbu primárního novotvaru
• Další aktivní maligní onemocnění vyžadující terapii, jako je ozařování, chemoterapie nebo imunoterapie. POZNÁMKA: Pacientky na hormonální terapii léčeného karcinomu prsu nebo prostaty jsou povoleny, pokud splňují další kritéria způsobilosti
• Infarkt myokardu v anamnéze =< 6 měsíců před registrací nebo městnavé srdeční selhání vyžadující použití pokračující udržovací léčby pro život ohrožující komorové arytmie
• Známá alergie na kterýkoli ze studovaných léků, jejich analogy nebo pomocné látky v různých formulacích
• Subjekty nesmí mít stavy spojené se zvýšeným rizikem laktátové acidózy související s metforminem, včetně městnavého srdečního selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association, anamnézy acidózy jakéhokoli typu, alkoholického onemocnění jater nebo obvyklého příjmu 3 nebo více alkoholických nápojů denně
• Klinická anamnéza diabetu typu I nebo typu II
• V současné době buď metformin, nebo HIV-PI nebo obojí
• Zvýšená výchozí hladina laktátu > ULN (2,3 mmol/l)

• Jakákoli z následujících nedávných předchozích antimyelomových terapií:

  • Alkylátory (např. melfalan, cyklofosfamid) a antracykliny =< 14 dní před registrací
  • Vysoké dávky kortikosteroidů (odpovídající > 10 mg prednisonu/den) a imunomodulační léky (thalidomid nebo lenalidomid) =< 7 dní před registrací
  • Monoklonální protilátky =< 14 dní před registrací
• V současné době dostáváte citlivé/středně citlivé substráty CYP3A4, silné inhibitory CYP3A4 nebo silné induktory CYP3A4, které nelze přerušit 7 dní před zahájením studie a během studijní terapie