Tucatinib + Abemaciclib + Herceptin pro HER2+ MBC

Kritéria pro zařazení:

Skupina eskalace dávky:

• Alespoň jedna měřitelná nebo neměřitelná metastáza rentgenovým hodnocením nebo fyzikálním vyšetřením.
• Progresivní karcinom prsu v nejnovějším režimu
• Přítomnost metastáz do CNS je povolena, ale není vyžadována pro účast v kohortě s eskalací dávky.

Expanzní kohorta A:

• Alespoň jedna měřitelná metastáza do CNS na RANO-BM, definovaná jako ≥ 10 mm v alespoň jednom rozměru.
• Jednoznačný důkaz nových a/nebo progresivních mozkových metastáz a alespoň jeden z následujících scénářů:
• Léčeno SRS nebo chirurgicky se zbývajícími zbytkovými neléčenými lézemi. Tito účastníci jsou způsobilí k okamžitému zařazení do této studie za předpokladu, že je měřitelná alespoň jedna neléčená léze

• Účastníci, kteří měli předchozí WBRT a/nebo SRS a poté jejichž léze následně progredovaly, jsou také způsobilí. V tomto případě mohou být léze, které byly léčeny SRS, považovány za cílové léze, pokud podle názoru ošetřujícího lékaře existuje jednoznačný důkaz o progresi po SRS.

  • Účastníci, kteří dříve nebyli léčeni lebečním ozařováním (např. WBRT nebo SRS), jsou způsobilí ke vstupu do studie, ale tito účastníci musí být asymptomatičtí z hlediska metastáz do CNS a nepotřebují kortikosteroidy pro kontrolu symptomů.
  • Oba účastníci, kteří mají systémové stabilní/nepřítomné nebo systémové progresivní onemocnění, jsou způsobilí, pokud splňují jedno z výše uvedených kritérií.

Expanzní kohorta B:

• Nové a/nebo progresivní mozkové metastázy s klinickou indikací k chirurgické resekci.
• Účastníci musí mít před chirurgickou resekcí hodnotitelné intrakraniální onemocnění podle RANO-BM. Pokud mají účastníci také extrakraniální onemocnění, může být hodnotitelné podle RECIST 1.1

Expanzní kohorta C:

-Alespoň jedna měřitelná extrakraniální metastáza podle RECIST 1.1

Všechny kohorty:

• Patologicky potvrzený MBC pozitivní na hormonální receptor (HR) pozitivní HER2 místní laboratoří s následujícími požadavky:

  • Aby byl splněn požadavek HR-pozitivního onemocnění, musí nejnovější biopsie (primární nádor nebo metastatická léze) karcinomu prsu exprimovat alespoň jeden z hormonálních receptorů (estrogenový receptor [ER] nebo progesteronový receptor [PR]) imunohistochemicky ( IHC). Testy ER a PR jsou považovány za pozitivní, pokud je ve vzorku > 1 % pozitivních nádorových jader.
  • Aby byl splněn požadavek HER2-pozitivního onemocnění, musí nejnovější biopsie (primární nádor nebo metastatická léze) karcinomu prsu prokázat nadměrnou expresi nebo amplifikaci HER2 (imunohistochemie amplifikace genu 3+ nebo HER2 hybridizací in situ s poměrem HER2- genové signály do centromery 17 signály ≥ 2,0 nebo průměrný počet kopií HER2 ≥ 6,0 signálů/buňka).
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % podle echokardiogramu (echo) nebo skenování s vícenásobnou akvizicí (MUGA) během 3 měsíců před zahájením studijní léčby. Pacienti s anamnézou LVEF < 50 % by měli mít ejekční frakci levé komory (LVEF) ≥ 50 % podle echokardiogramu (echo) nebo multigovaného akvizice (MUGA) v rámci screeningového okna.
• Stabilní nebo klesající dávka kortikosteroidů po dobu nejméně 7 dnů před zahájením léčby.
• Současné podávání jiné protinádorové léčby v průběhu této studie není povoleno, s výjimkou hormonální léčby jedním z komerčně dostupných inhibitorů aromatázy (AI) a použití ovariální suprese u pacientek před menopauzou. Všimněte si, že současné užívání podpůrných léků (např. antiresorpční činidla, léky proti bolesti) je povoleno. Premenopauzální pacientky budou muset podstoupit ovariální supresi s použitím jednoho z komerčně dostupných GNRH agonistů podle volby ošetřujícího lékaře.
• Subjekt je starší 18 let.
• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

• Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 × 109/l

  • Krevní destičky ≥ 100 × 109/l
  • Hemoglobin ≥ 8 g/dl

• Poznámka: Pacienti mohou dostávat transfuze erytrocytů k dosažení této hladiny hemoglobinu podle uvážení zkoušejícího. Počáteční léčba nesmí začít dříve než den po transfuzi erytrocytů.

  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN.
  • Pacienti s Gilbertovým syndromem s celkovým bilirubinem ≤ 2,0krát ULN a přímým bilirubinem v normálních mezích jsou povoleni;
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 × institucionální ULN.
  • Albumin > 2,5 mg/dl
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči před zahájením protokolární terapie.
• Účinky tucatinibu, abemaciclibu a trastuzumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy, takže ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu trvání studie účast a 4 měsíce po dokončení podávání tucatinibu a abemaciklibu a 7 měsíců po podání trastuzumabu.
• Subjekt je schopen porozumět protokolu a dodržovat jej a podepsal dokument informovaného souhlasu.
• Účastník musí být schopen polykat a uchovávat perorální léky.

• Přerušili jste všechny předchozí terapie rakoviny prsu (včetně chemoterapie, radioterapie, imunoterapie a hodnocené terapie), s výjimkou trastuzumabu, alespoň na následující počet dní před podáním studovaného léku (léků):

  • 28 dní pro myelosupresiva podávaná každých 28 dní.
  • 21 dnů pro myelosupresiva podávaná každých 21 dnů.
  • 14 dní u myelosupresiv podávaných každých 7 dní nebo u perorálních přípravků nebo u nemyelosupresivních přípravků
• Pacienti se musí zotavit z akutních účinků terapie (dokud se toxicita nevyřeší buď na výchozí hodnotu, nebo alespoň na stupeň 1), s výjimkou reziduální alopecie nebo periferní neuropatie

Kritéria vyloučení:

• Viscerální krize nebo hrozící viscerální krize v době screeningu.
• Komplikace CNS, u kterých je indikována urgentní neurochirurgická intervence (např. resekce, zavedení zkratu).
• Známé leptomeningeální metastázy [Definováno jako pozitivní cytologie CSF a/nebo jednoznačný radiologický důkaz klinicky významného leptomeningeálního postižení. Odběr vzorků mozkomíšního moku není vyžadován při absenci sugestivních symptomů k vyloučení leptomeningeálního postižení].
• Pacienti, kteří z jakéhokoli důvodu nemohou podstoupit MRI s kontrastem gadolinia nebo dostanou IV kontrastní látku gadolinium (např. kvůli kardiostimulátoru, feromagnetickým implantátům, klaustrofobii, extrémní obezitě, přecitlivělosti).
• Podstoupil předchozí léčbu inhibitorem CDK4/6.
• Endokrinní terapie nevyžaduje žádné vymývání. Pokud byla pacientka na ovariální supresi alespoň 28 dní před vstupem do studie, cpokračování ovariální suprese je povoleno protokolem. V době zahájení protokolární terapie mohou pacienti dostávat novou formu endokrinní terapie s jedním z komerčně dostupných AI.
• Subjekty s anamnézou alergických reakcí stupně 3 nebo 4 přisuzovaných sloučeninám podobného biologického složení jako tucatinib a/nebo abemaciclib nebo jakékoli složce přípravku (přípravků).
• Subjekt má nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, nekontrolované hypertenze, nestabilní anginy pectoris, nekontrolované srdeční arytmie, městnavého srdečního selhání-třída III nebo IV New York Heart Association, aktivní ischemická choroba srdeční, myokard infarkt během předchozích šesti měsíců, nekontrolovaný diabetes mellitus, žaludeční nebo duodenální ulcerace diagnostikované během předchozích 6 měsíců, chronické onemocnění jater nebo ledvin nebo závažná podvýživa.
• Subjekt je těhotný nebo kojí. 1Ne aktivní, druhá potenciálně život ohrožující rakovina. Výjimky zahrnují nemelanomové karcinomy kůže, kurativně léčené in situ karcinom děložního čípku, DCIS, karcinom endometria 1. stupně/1. stupně.
• Během 21 dnů před zahájením léčby prodělal velkou operaci.
• Aktivní infekce vyžadující iv antibiotika v době zahájení léčby.
• Symptomatické vnitřní onemocnění plic nebo rozsáhlé nádorové postižení plic vedoucí k klidové dušnosti.
• Známá intolerance trastuzumabu.
• Pacienti nemusí dostávat souběžnou léčbu se silnými inhibitory CYP3A4 nebo silnými inhibitory či induktory CYP2C8. Seznam inhibitorů a induktorů naleznete v příloze M. Vezměte prosím na vědomí, že současné použití trimethoprimu, složky Bactrimu, je podle protokolu zakázáno. Pacienti, kteří vyžadují profylaxi PCP, budou muset přejít na alternativní antibiotikum (např. mepron)