Účinek pioglitazonu podávaného pacientům s adrenomyeloneuropatií (XAMNPIOP2011)

Důkazem konceptu této studie jsou výsledky biochemických, neuropatologických a motorických účinků pioglitazonu na dvou myších modelech AMN. V obou modelech byl pioglitazon podáván perorálně (9 mg/kg/den) po dobu dvou měsíců.

Myší model Abcd1-null již po 3,5 měsících vykazuje biochemické známky oxidačního stresu, které se zvyšují s časem a jsou pak spojeny se změnami energetické homeostázy, ačkoli první klinické příznaky AMN-tj. axonopatie a lokomotorické poruchy-objevují se po 20 měsících. U těchto myší jsou mitochondriální anomálie, snížené hladiny PGC-1α, který je hlavním regulátorem mitochondriální biogeneze, a snížené hladiny a aktivita SIRT1α, který aktivuje PGC-1α.

Myš Abcd1-null lze považovat za model „podobný AMN“ kvůli absenci demyelinizačních lézí v mozku a míše, přítomnosti nezánětlivé „umírající“ axonopatie v periferních nervech a míše. a jeho pozdním nástupem motorických deficitů, což jsou všechny charakteristické znaky AMN u pacientů s X-ALD. Tento model byl použit k posouzení účinnosti pioglitazonu na několik biochemických markerů v míše myší s nulovou Abcd1 (N=12) pomocí srovnání s myší s nulovou Abcd1 (N=12) léčenou placebem nebo s myší divokého typu. (N=12).

U myší bez Abcd1 léčených pioglitazonem ve věku 10,5 měsíce a studovaných ve 12. měsíci (1,5 měsíce po zahájení probíhající léčby) byly mitochondriální anomálie korigovány na úroveň kontrolních myší divokého typu. Hladiny mitochondriální DNA a proteinu (včetně PGC-1α, NRF1 a TFAM) byly skutečně opraveny; stejně jako mitochondriální metabolismus, jak bylo hodnoceno aktivitou pyruvátkinázy, koncentracemi ATP a NAD+. Pioglitazon neměl žádný vliv na expresi SIRT1 (hladiny mRNA a proteinů). Pioglitazon však významně snížil karbonylaci proteinu SIRT1, což pravděpodobně odpovídá za pozorovanou záchranu aktivity SIRT1.

U těchto myší léčených pioglitazonem byly oxidační léze v míše zvráceny. Studované biomarkery oxidačního stresu zahrnovaly markery oxidačních lézí na proteiny (GSA, AASA), lipidy (MDAL) a sacharidy (CEL). Kromě toho aktivita a hladina koncentrace antioxidačních enzymů GPX1, které byly zvýšeny u neléčených myší s nulovou Abcd1, ale ne SOD2, byly normalizovány na úroveň myší divokého typu.

Druhý myší model jsou dvojité knockouty (DKO), ve kterých jsou oba transportéry Abcd1 a Abcd2 inaktivovány. Abcd1-/Abcd2-/-DKO vykazuje větší akumulaci VLCFA v míše (Pujol et al., 2004), vyšší úrovně oxidačního poškození proteinů a závažnější patologii podobnou AMN, s dřívějším nástupem motorického poškození než jediná myš Abcd1-null (12 měsíců v DKO ve srovnání s 20 měsíci u myší Abcd1-null). Účinnost pioglitazonu na motorické a neuropatologické úrovni byla studována u 17 myší Abcd1-/Abcd2-/-, přičemž byly srovnávány s myšími Abcd1-/Abcd2-/- léčenými placebem (N=17) a myší divokého typu (N=25). .

U myší Abcd1-/Abcd2-/- léčených pioglitazonem ve věku 13 měsíců a studovaných ve věku 15 nebo 17 měsíců (doba léčby 2 až 4 měsíce) bylo zabráněno axonální degeneraci, jak ukazuje normalizace na kontrolní úroveň počtu APP nebo synaptofyzin pozitivních axonů.

Pioglitazon také zastavil progresi lokomotorických deficitů u těchto myší, jak bylo hodnoceno testem na běžícím pásu a testem na tyči. Ve skutečnosti lokomoční výkony pioglitazonu DKO po čtyřech měsících léčby myší dosáhly výkonů kontrol.

Celkově tyto studie prokazují účinnost léčby pioglitazonem u „myší podobných AMN“ a poskytují silný důvod pro provedení předběžné otevřené klinické studie s pioglitazonem u pacientů s AMN.