Kombinovaná léčba durvalumabu, bevacizumabu, tremelimumabu a transarteriální chemoembolizace (TACE) u pacientů s hepatocelulárním karcinomem nebo karcinomem žlučových cest

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

• Pacienti musí mít:

  • histopatologické potvrzení HCC (skupiny 1 a 3)

NEBO

• histopatologické potvrzení BTC nebo histopatologické potvrzení karcinomu na základě klinických a radiologických charakteristik, které spolu s patologií vysoce naznačují diagnózu BTC (Kohorta 2).

  • Pacienti by měli mít progresi standardní chemoterapie nebo netolerovat nebo odmítat standardní léčbu.
  • Pacienti musí mít onemocnění, které není přístupné potenciálně kurativní resekci, radiofrekvenční ablaci nebo transplantaci jater
  • Pacienti musí mít vyhodnotitelné nebo měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1
  • Pacienti musí mít alespoň jednu lézi dostupnou pro TACE (Kohorta 3)
  • Pacienti musí mít léze dostupné pro biopsii a musí být ochotni podstoupit biopsie před a po léčbě
  • Stav výkonu ECOG 0 až 1
  • Pokud je přítomna cirhóza jater, pacient musí mít Child-Pugh skóre <7
  • Subjekty s HCC musí mít BCLC C (Kohorta 1) nebo BCLC B (Kohorta 3)
  • Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:
• absolutní počet neutrofilů vyšší nebo rovný 1 000/mcL
• krevní destičky větší nebo rovné 60 000/mcL
• celkový bilirubin: pokud je přítomna cirhóza: součást požadavku Child-Pugh – pokud není cirhóza: bilirubin by měl být nižší nebo roven 2 XULN
• ALT nebo AST do 5 x ULN
• Kreatinin OR naměřený nebo vypočítaný Clearance kreatininu (crCl) (eGFR může být také použit místo CrCl) A: nižší než ústavní limit normálu OR vyšší nebo rovný 45/ml/1,73 m^2 pro účastníka s vyššími hladinami kreatininu než nebo rovno 1,5 X institucionální ULN

• Žádná proteinurie: Měrka moči <2. Pacienti, u kterých bylo zjištěno, že mají proteinurii vyšší nebo rovnou 2+ při analýze proužkem, by měli podstoupit 24hodinový sběr moči a musí prokázat méně než 1 g bílkovin za 24 hodin, aby byli způsobilí.

  • Věk vyšší nebo rovný 18 letům
  • Pacienti se musí zotavit z jakékoli akutní toxicity související s předchozí léčbou, včetně chirurgického zákroku. Toxicita by měla být nižší nebo rovna 1. stupni.
  • Účinky studovaných léků na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) při vstupu do studie a po dobu trvání studijní léčby a do 90 dnů po poslední dávce studovaný lék (léky). Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
  • Subjekty infikované HBV musí užívat antivirotika a mít HBV DNA <100 IU/ml. Pacienti infikovaní HCV mohou být zařazeni s pečlivým monitorováním hladiny HCV RNA
  • Tělesná hmotnost > 30 kg
  • Pacient musí být schopen porozumět a ochoten podepsat písemný informovaný souhlas.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Pacienti, kteří podstoupili standardní protinádorovou terapii nebo terapii zkoumanými látkami (např. chemoterapie, endokrinní terapie, cílená terapie, biologická léčba, nádorová embolizace, monoklonální protilátky nebo jiné vyšetřované látky) nebo velkopolní radioterapie do 4 týdnů před zahájením léčby.
• Velký chirurgický zákrok do 6 týdnů před zahájením léčby. Drobné procedury (např. umístění portu, endoskopie s intervencí) do 2 týdnů před zahájením léčby.
• Aktivní metastázy centrálního nervového systému a/nebo karcinomatózní meningitida. Pacienti se známými aktivními mozkovými metastázami budou z této klinické studie vyloučeni kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by znemožnila hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod.
• Metastatické onemocnění, které zahrnuje hlavní dýchací cesty nebo krevní cévy nebo centrálně umístěné mediastinální nádorové hmoty.
• Zdravotní stav, který vyžaduje chronickou systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby (inhalační a topické steroidy jsou povoleny).
• Chronická denní léčba nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID).
• Předchozí krvácivá příhoda způsobená jícnovými a/nebo žaludečními varixy během 6 měsíců před zahájením studijní léčby.
• Nedostatečně kontrolovaná arteriální hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak (TK) > 150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg) na základě průměru 3 měření TK při 2 sezeních. Poznámka: antihypertenzní terapie k dosažení těchto parametrů je přípustná.
• Předchozí anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie
• Významné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná trombóza periferních tepen) během 6 měsíců před zahájením studijní léčby
• Důkaz krvácivé diatézy nebo významné koagulopatie (s nebo bez současné terapeutické antikoagulace).
• Nedávné (do 10 dnů od první dávky studijní léčby) použití aspirinu
• Tromboembolická příhoda do 6 měsíců od zahájení studijní léčby (včetně cerebrovaskulární příhody (CVA) a infarktu myokardu (MI).
• Anamnéza hemoptýzy (>2,5 ml jasně červené krve na epizodu) během 1 měsíce před zahájením léčby.
• Závažná, nehojící se rána, aktivní vřed nebo neléčená zlomenina kosti.
• HIV pozitivní pacienti jsou vyloučeni, protože HIV způsobuje komplikovanou imunitní nedostatečnost a studovaná léčba může pro tyto pacienty představovat více rizik.
• Závažná hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku v anamnéze.
• Městnavé srdeční selhání, transmurální infarkt myokardu, angina pectoris vyžadující léčbu, klinicky významné onemocnění chlopní, vysoce riziková arytmie během 12 měsíců před zahájením léčby. Předchozí anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.
• Předchozí invazivní malignity během posledních 5 let před zahájením léčby (s výjimkou nemelanomového karcinomu kůže, neinvazivního karcinomu močového měchýře nebo lokalizovaného karcinomu prostaty, u kterých není nutná systémová léčba)
• Aktivní nebo v anamnéze zánětlivé onemocnění střev (kolitida, Crohnova choroba), onemocnění dráždivého tračníku, celiakie nebo jiné závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem.
• Anamnéza břišní píštěle nebo gastrointestinální perforace během 6 měsíců před zahájením studijní léčby.
• Chronické autoimunitní onemocnění v anamnéze (např. Addisonova choroba, roztroušená skleróza, Gravesova choroba, Hashimotova tyreoiditida, revmatoidní artritida, hypofyzitida, systémový lupus erythematodes, Wegenerova granulomatóza, syndrom sarkoidózy atd.) nebo jiná onemocnění pojivové tkáně se symptomatickým onemocněním v rámci 3 roky zahájení studijní léčby. Poznámka: Aktivní vitiligo nebo vitiligo v anamnéze nebudou základem pro vyloučení.
• Divertikulitida buď aktivní nebo v anamnéze do 2 let od zahájení studijní léčby. Upozorňujeme, že divertikulóza je povolena.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které mohou zhoršit toleranci pacienta ke studijní léčbě.
• Během posledních 30 dnů před zahájením léčby jste obdrželi jakoukoli živou vakcínu.
• Pacienti, kteří podstoupili předchozí transplantaci jater.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože potenciál durvalumabu a bevacizumabu pro teratogenní nebo abortivní účinky není znám. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky tremelimumabem, durvalumabem a bevacizumabem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena studovanými léky.