Sonografické vyšetření u pacientů s těžkou ulcerózní kolitidou, kteří byli přijati k intravenóznímu podávání kortikosteroidů a způsobilí pro záchrannou léčbu infliximabem; protokol observační studie zaslepený prospektivním lékařem. (SUCCES)

Úvod

Ulcerózní kolitida (UC) je chronické zánětlivé onemocnění střev (IBD), typicky diagnostikované mezi 15. a 40. rokem a charakterizované zánětem sliznice tlustého střeva a ulceracemi. Tyto slizniční změny vedou ke krvavému průjmu a v těžkých případech k horečce, anémii, ztrátě hmotnosti a smrti, pokud nejsou vhodně léčeny. Stav vyžaduje rychlou imunosupresivní léčbu a sledování. K charakterizaci závažnosti onemocnění a vedení rozhodnutí o léčbě kliničtí lékaři obvykle používají kombinaci klinických skóre založených na symptomech pacientů, endoskopické skórovací systémy založené na endoskopickém hodnocení rozsahu onemocnění na sliznici a markerech zánětu v krvi a stolici.

Většina pacientů má mírný až středně těžký průběh onemocnění s různou dobou aktivity a remise. U 15–25 % však dojde k vzplanutí akutní závažné UC (ASUC), stavu charakterizovaného rozsáhlými a hlubokými ulceracemi při endoskopii v kombinaci s vysokým klinickým skóre závažnosti. Kvůli riziku perforace střevní stěny jsou tito pacienti obvykle přijímáni na nemocniční oddělení k intenzivnímu sledování a medikamentózní terapii. Cílem medikamentózní terapie je v konečném důsledku vyhnout se akutní kolektomii, což je výkon, který stále s sebou nese 30denní mortalitu 5 %, což je vyšší hodnota ve srovnání s elektivním chirurgickým zákrokem (OR 1,82; CI 95 % 1,19 – 2,62). Počáteční léčba je dobře zavedená a sestává z intravenózních kortikosteroidů, které v časných klinických studiích dramaticky zlepšily výsledek onemocnění snížením úmrtnosti z 24 na 7 %. Bohužel i dnes 30 - 50 % pacientů s ASUC nereaguje na počáteční léčbu kortikosteroidy, a proto jsou způsobilí k záchranné lékařské léčbě, pokud operace bezprostředně nehrozí.

V souladu s tím jsou primární pacienti, kteří nereagují na vysoké dávky intravenózních kortikosteroidů, obvykle převedeni na infliximab (nebo v určitých centrech cyklosporin) po 5–7 dnech, pokud není nutná akutní kolektomie. Infliximab je protilátka proti nádorovému nekrotickému faktoru (TNF) alfa, která blokuje TNFα, klíčový zánětlivý mediátor v UC, a byla prokázána jeho účinnost u kortikosteroidů rezistentní UC, která snižuje riziko akutní kolektomie z 58 % na 29 %.

Přes pokroky v lékařské léčbě ASUC stále nese 10% riziko akutní kolektomie. Další zlepšení léčebné terapie a strategie je proto vysoce oprávněné. Pokles sérového albuminu je spojen se zvýšenou clearance infliximabu a bylo navrženo, že odložení léčby infliximabem u ASUC by mohlo snížit biologickou dostupnost léku v důsledku těžké hypoalbuminémie. Kromě toho se infliximab ztrácí ve stolici v nastavení ASUC, což naznačuje, že by mohl být přínosný zrychlený indukční režim infliximabu nebo zvýšená počáteční dávka ve srovnání se standardními postupy. Nedávný přehled retrospektivních studií však neprokázal žádný rozdíl v četnosti kolektomií při srovnání akcelerovaného indukčního režimu infliximabem se standardním indukčním režimem (oba indukované po 3–5 dnech léčby kortikosteroidy), ačkoli nelze vyloučit zkreslení závažností onemocnění. V současnosti tedy není vyřešeno, zda by optimalizované načasování a dávkování záchranné léčby infliximabem mohlo mít zásadní význam pro snížení potřeby akutních kolektomií, a tím i morbidity a mortality u pacientů s ASUC. Proto jsou zaručena data na podporu toho, aby klinický lékař rozpoznával pacienty, kteří nereagují na kortikosteroidy v rané fázi procesu.

Bohužel v současné době neexistuje žádný pro pacienty vstřícný, účinný nebo objektivní nástroj v místě péče, který by identifikoval pacienty, kteří nereagují na kortikosteroidy v rané fázi procesu. Vysoké klinické skóre, C-reaktivní protein (CRP) a nízký albumin korelují s horší odpovědí, ale kvůli špatným pozitivním a negativním prediktivním hodnotám se rutinně nepoužívají k předběžnému výběru pacientů pro konkrétní léčebné terapie. Endoskopická závažnost je prediktivní pro výsledek ASUC, ale použití pečlivého sledování s endoskopií je v tomto nastavení omezené kvůli riziku perforace a nutnosti opakovaného čištění střev.

Transabdominální gastrointestinální ultrazvuk (GIUS) je potenciálně relevantním objektivním nástrojem v místě péče, který by mohl být použit pro hodnocení výsledků léčby u ASUC. Nedávná studie u pacientů s ulcerózní kolitidou používající GIUS k monitorování léčby anti-TNFα prokázala vysokou korelaci mezi změnou parametrů GIUS, tloušťkou střevní stěny (BWT) a barevným dopplerovským signálem (DS) ve srovnání s výchozí hodnotou s léčebnou odpovědí po 6 a 12 týdnech . Výsledky jsou v souladu s dalšími studiemi prokazujícími korelaci mezi endoskopickou aktivitou, skóre klinických příznaků, parametry CRP a GIUS po 2-3 měsících léčby. V tomto nastavení může GIUS také předpovídat výsledek léčby po 12–15 měsících. Ultrazvuk má několik výhod ve srovnání s jinými modalitami, protože je neinvazivní a nezpůsobuje bolest, je snadno opakovatelný a dostupný a nevystavuje pacienta záření. Ačkoli některé studie naznačují 4 hodiny hladovění ke snížení peristaltiky a intraluminálního vzduchu, lačnění před vyšetřením obecně není nutné, takže je bez přípravy.

Ne všechny segmenty střeva lze snadno zobrazit, což může být problém při posuzování rozsahu onemocnění. Transabdominálním přístupem může být obtížné zobrazit a vyšetřit zejména rektum a ohyb levého tračníku. Kombinovaná hlášená senzitivita a specificita pro detekci zánětu tlustého střeva je 74 % a 93 % na segment, zatímco sigmoidní tlusté střevo a terminální ileum lze snadno identifikovat a změřit a vykazují vyšší diagnostický výkon (senzitivita 92 % a specificita 87 %) ve srovnání k endoskopii. Neexistuje žádný významný rozdíl v diagnostické přesnosti na segment střeva ve srovnání s jinými radiologickými modalitami a v nejnovějších doporučeních ECCO je GIUS doporučován jako platná alternativa k CT nebo MR.

Při vyšetřování střeva pomocí GIUS je třeba hledat různé známky zánětu; nejuváděnější a nejvýznamnější je BWT. BWT u zdravých jedinců se pohybuje mezi 0,5-3,0 mm v závislosti na anatomickém umístění. Studie na pacientech s UC používají různé mezní hodnoty, obvykle v rozmezí 3,0–4,0 mm. Ve vědecké komunitě probíhá diskuse o hraničních hodnotách. Obecně platí, že s vyšší hodnotou citlivost klesá a specifita roste. Vaskularizace je dalším důležitým měřítkem a může být odhadnuta pomocí DS a Limbergova skóre k definování přítomnosti vysokého průtoku krve; vysoký průtok krve dobře koreluje se zánětem. Dále jsou vrstvy střevní stěny snadno identifikovatelné díky echo-stratifikace na ultrazvuku. Tyto vrstvy jsou stále přítomny v případech mírné a středně těžké UC, zatímco u těžké UC může dojít ke ztrátě stratifikace. Těžký zánět může také způsobit dehaustraci tlustého střeva, i když tento parametr může také korelovat s chronicitou onemocnění. Zánětlivý mezenterický tuk obalený kolem postiženého střeva je zřídka pozorován u pacientů s UC, ale často u Crohnovy choroby.

Žádná studie zkoumající schopnost GIUS predikovat odpověď na léčbu u pacientů s ASUC nebyla dosud provedena v kratším časovém rámci než 6 týdnů. Vyšetřovatelé nepublikovali předběžná data naznačující rychlou detekovatelnou změnu parametrů GIUS u pacientů reagujících na vysoké dávky kortikosteroidů. Pokud lze GIUS použít jako objektivní nástroj v místě péče pro odpověď na léčbu, může být užitečné identifikovat pacienty, kteří nereagují na kortikosteroidy v rané fázi, a poskytnout tak příležitost pro optimalizovanou individuální léčbu, tj. záchrannou léčbu infliximabem, a doufejme, že snížená nemocnost a mortalita.

Metody a analýzy

Cíle studie Primárním cílem je zjistit, zda časné změny parametrů GIUS (BWT, vaskularizace, echostratifikace, zánětlivý mezenterický tuk a haustrace) od výchozích hodnot do 48 ± 24 hodin po zahájení intravenózních kortikosteroidů u hospitalizovaných pacientů s ASUC, mohou predikovat klinické nesteroidní kortikosteroidy. odpověď a potřeba biologické léčby a/nebo kolektomie.

Sekundárními cíli je:

1. Zjistěte, zda změny v parametrech GIUS od výchozích hodnot ke dni 6 ± 1 a 3 měsíce po zahájení intravenózních kortikosteroidů mohou predikovat absenci odpovědi na léčbu a potřebu kolektomie.
2. Identifikujte potenciální variabilitu mezi hodnotiteli mezi vyšetřovateli a centrálním čtením parametrů GIUS.
3. Korelujte parametry GIUS se změnami fekálního kalprotektinu a endoskopickou aktivitou onemocnění (Mayo endoskopické subskóre a index závažnosti endoskopické ulcerózní kolitidy (UCEIS)) na začátku a 3 měsíce po hospitalizaci.
4. Korelujte parametry GIUS se změnami v klinickém skóre (Mayo skóre a index aktivity jednoduché klinické kolitidy (SCCAI)), krevní vzorky (hemoglobin, CRP, albumin a alfa-1-antitrypsin), puls, krevní tlak, teplota a čas od posledního jídla v 48 ± 24 hodin, 6 ± 1 den a 3 měsíce po hospitalizaci.
5. Prověřit schopnost GIUS posoudit rozsah onemocnění ve srovnání s endoskopií a CT (pokud je CT vyšetření provedeno po ordinaci ošetřujícím lékařem).
6. Určete ideální mezní hodnoty pro parametry GIUS pro optimální citlivost, specificitu a přesnost.

Design studie Design studie je prospektivní klinicky zaslepená multicentrická observační studie. Padesát pacientů bude zahrnuto a sledováno po dobu 12 měsíců. Studie je schválena Dánským národním výborem pro etiku zdravotnického výzkumu H-18031264 a dánským úřadem pro ochranu údajů VD-2018-319.

Postupy a plánované následné návštěvy

Zařazení pacienti budou mít před intravenózní léčbou kortikosteroidy následující informace registrované jako základní charakteristiky:

• Datum narození, věk při diagnóze onemocnění, předchozí a současná léčba IBD, předchozí střevní operace, předchozí rozsah onemocnění, další známá chronická onemocnění, kouření, mimostřevní projevy, hmotnost a výška, příznaky (krev a frekvence stolice, urgence vyprazdňování, celkový dobrý stav, celkové zhodnocení lékaře), rodinná anamnéza IBD a dříve známé gastrointestinální infekce (Clostridium difficile, Salmonella, Campylobacter jejuni, CMV, Yersinia enterocolitica nebo jiné).
• Mayo endoskopické dílčí skóre, UCEIS a aktuální endoskopický rozsah zánětu.
• Vzorky krve (hemoglobin, CRP, albumin, alfa - 1 - antitrypsin), výsledky fekálního kalprotektinu, puls, krevní tlak a teplota.
• GIUS hodnocení BWT, vaskularizace, echostratifikace, zánětlivého mezenterického tuku a haustrace.
• Čas od posledního jídla před vyšetřením GIUS. Střevní ultrazvuk spolu se vzorky krve a záznamy pulsu, krevního tlaku, teploty, doby od posledního jídla, doby od prvního intravenózního podání kortikosteroidů a také klinické skóre se zopakují 48 ± 24 hodin, 6 ± 1 dny a 3 měsíce po první dávka intravenózních kortikosteroidů. Endoskopické vyšetření a fekální kalprotektin se zopakují po 3 měsících. Výsledek léčby (odpověď na kortikosteroid, infliximab nebo kolektomii) bude registrován za 48 ± 24 hodin, 6 ± 1 den, 3 měsíce a 12 měsíců po první dávce intravenózních kortikosteroidů. Výsledky případných CT skenů nebo extra endoskopií budou uloženy.

Klinické hodnocení Stav onemocnění pacienta je monitorován během hospitalizace pomocí Mayo klinického skóre a SCCAI. Klinické skóre Mayo je založeno na frekvenci krve a stolice, výchozích výsledcích endoskopie a celkovém hodnocení lékaře. SCCAI je založen na frekvenci střev rozdělenou na noc a den, naléhavost defekace, krev ve stolici, celkový stav pacienta a mimostřevní vlastnosti. Endoskopická závažnost je odstupňována pomocí Mayo endoskopického subskóre a UCEIS, které je založeno na závažnosti vaskulárního vzoru, přítomnosti krve, erozí a vředů. Klinické hodnocení a endoskopie budou prováděny lékařem zaslepeným vůči měření GIUS. Endoskopické hodnocení je založeno na nejhorším segmentu a dokumentováno statickými snímky na zabezpečeném disku.

Hodnocení a měření GIUS Každé vyšetření bude provedeno gastroenterologem vyškoleným v GIUS za použití stejného špičkového ultrazvukového skeneru a 9L sondy pro stejného pacienta. Frekvence sondy bude mezi 5-8 MHz. Skenování se provádí lokalizací sigmoidálního tračníku v místě iliakálních cév a poté následuje v análním i orálním směru. Nejzávažnější část střevního segmentu bude posouzena a zdokumentována statickými snímky a soubory cineloop a uložena ve formátu DICOM na zabezpečeném disku. Sigmoidální tlusté střevo je vždy hodnoceno jako primární bod zájmu. Pokud však byla aplikována topická léčba nebo více orálně lokalizovaný segment střeva má vyšší BWT, bude tento segment také zdokumentován jako výše a bude uložen. Záznamy vyšetření GIUS budou podrobeny centrálnímu čtení nezávislým specialistou GIUS, který je slepý vůči originálním skenům. Půst nebude vyžadován, ale zaznamená se doba, která uplynula od posledního jídla pacientů. Vyšetřující GIUS nebude mít žádné znalosti o stavu onemocnění pacienta (výsledky vzorků krve a stolice, klinické skóre nebo endoskopická aktivita).

• BWT se měří v nejzávažnějším segmentu (největší BWT) pomocí průměrné hodnoty čtyř měření s jedním desetinným místem (dva podélné skeny, vzdálené od sebe více než 1 cm a dva skeny v příčném řezu, které mohou být na stejném snímku, ale v různé kvadranty). Hodnota BWT < 3,0 mm je považována za žádný zánět a ≥ 3,0 mm je považována za aktivní onemocnění.

V segmentech s BWT ≥ 3,0 mm bude vaskularizace klasifikována pomocí barevného Dopplera a modifikovaného Limbergova skóre, stejně jako echostratifikace a případná přítomnost zánětlivého mezenterického tuku a absence haustrace.

• Vaskularizace se měří v příčné i podélné rovině. Patologická vaskularizace je definována jako modifikované Limbergovo skóre > 1 a normální vaskularizace je definována jako ≤ 1. Žádný signál, 0 bodů; minimální počet pixelů, 1 bod; zvýšený dopplerovský signál omezený na stěnu, 2 body; a pokud je signál významný ve stěně i v mezenteriu, 3 body.
• Normální echostratifikace se měří v podélné rovině a definuje se jako 3-5 echo vrstev v každé stěně střeva (sliznice, submukóza, lamina muscularis) a bude charakterizována jako 1. normální/zachovaná, 2. nejistá, 3. fokální disrupce < 3 cm nebo 4. rozsáhlé narušení ≥ 3 cm.
• Zánětlivý mezenterický tuk bude definován jako jasně vypadající hmota obklopující nebo obalující střevo, obvykle jasnější a homogennější než normální intraabdominální tuk u obézních; charakterizované buď jako 1. nepřítomné, 2. nejisté nebo 3. přítomné.
• Haustrace bude definována buď jako 1. přítomná (normální), 2. nejistá nebo 3. nepřítomná.

Výběr centra Studie je navržena předními výzkumníky v oblasti IBD a vyškolenými odborníky na ultrazvuk střev na oddělení gastroenterologie, nemocnice Herlev, Dánsko. Klinika IBD v nemocnici Herlev je jedním z největších klinických a akademických center IBD v Dánsku a mezinárodním školicím střediskem pro GIUS. Nábor a vyšetření pacientů bude probíhat na gastroenterologických odděleních fakultních nemocnic v Herlevu, Aarhusu, Vejle a Hvidovre. Všichni gastroenterologové GIUS zapojení do studie se setkávají a společně trénují, aby byly postupy identické a standardizované před zařazením pacienta.

Výpočet velikosti vzorku Velikost vzorku byla vypočítána tak, aby bylo možné detekovat 0,7násobný pokles tloušťky střevní stěny se společnou směrodatnou odchylkou (sigma) 30 % a požadovanou silou 80 % pro stanovení statisticky významného rozdílu (α = 0,05, oboustranný test). Odhadovaná velikost vzorku je 17 subjektů v každé skupině (odpovídající/neodpovídající). Cílem výzkumných pracovníků je zahrnout 20 pacientů s UC do každé skupiny, a protože se očekává, že 40 % bude nereagujících na steroidy, celkovým cílem je zahrnout 50 pacientů. Naše oddělení aktuálně přijímá 3-5 pacientů/měsíc s ASUC. Spolu s ostatními odděleními je předpokládaná doba zařazení 15 měsíců.

Statistická analýza Klinická data budou vložena do ověřeného systému sběru dat poskytovaného regionem dánského hlavního města. Datový systém bude zahrnovat ochranu heslem a interní kontroly kvality, jako je automatická kontrola dosahu, k identifikaci dat, která se zdají být nekonzistentní, neúplná nebo nepřesná. Pro všechny výsledky (tabulka 2) budou poskytnuty popisné údaje podle typu dat; počet pacientů, průměr, SD (pro intervalová data), medián 25 % a 75 % kvartily (pro ordinální data). Pro kategorická data budou poskytnuta rozdělení četností (absolutní a relativní). V průběhu budou uvedeny oboustranné hodnoty p. Správa a analýza dat bude prováděna pomocí REDCap a SPSS.

Analýza primárního cílového bodu Pacienti budou rozděleni na pacienty reagující na steroidy a nereagující na steroidy a porovnáni s parametry GIUS (BWT, modifikované Limbergovo skóre, echostratifikace, zánětlivý mezenterický tuk a haustrace na začátku do 48 ± 24 hodin) pomocí neparametrických statistik (Mann- Whitneyho a Wilcoxonův test) a čas do koncových bodů podle statistik přežití (Kaplan Meier).

Analýza sekundárních cílových bodů Stejné statistické testy, jaké se používají pro analýzu primárních cílových bodů, budou použity k predikci respondérů versus nereagujících během pozorovacího období. Měření GIUS na začátku ve srovnání s 6 ± 1 dnem a 3 měsíci, s následným sledováním po 12 měsících. Interrater-variabilita GIUS mezi examinátory GIUS a korektorem bude vypočítána jako hodnoty kappa, mezitřídní korelační součinitel a limity shody pro pokračující proměnné. Korelace mezi měřeními GIUS a endoskopickými proměnnými bude posouzena pomocí Spearmanova koeficientu korelace pořadí, vícenásobné logistické regrese a analýz provozních charakteristik přijímače (ROC). Budou provedeny další ROC analýzy, aby se určily nejlepší mezní hodnoty pro parametry GIUS pro optimální citlivost, specificitu a přesnost.

Proměnné spojené s nereagujícími a reagujícími měřeními GIUS (CRP, hemoglobin, albumin, alfa-1-antitrypsin, Mayo klinické skóre, SCCAI, puls, krevní tlak, teplota, čas od posledního jídla a fekální kalprotektin) budou hodnoceny pomocí jednorozměrných analýz . Ti, kteří dosáhnou p-hodnoty < 0,2, budou zahrnuti do multivariabilní logistické regresní analýzy.

Diskuse Existuje nenaplněná potřeba spolehlivé, snadné, neinvazivní a bezpečné modality pro opakované hodnocení léčebné odpovědi u pacientů přijatých s ASUC. GIUS se prezentuje jako taková modalita a výzkumníci předpokládají, že do 48 hodin po léčbě kortikosteroidy má GIUS potenciál identifikovat osoby, které nereagují na steroidy. Toto nebylo dříve zkoumáno. Včasná identifikace umožňuje urychlené rozhodnutí o léčbě u pacientů s ASUC rezistentními na steroidy a tím potenciální snížení potřeby akutních kolektomií. K dosažení tohoto cíle musí vyšetřovatelé nejprve ověřit GIUS jako nástroj v místě péče k predikci výsledku léčby u pacientů s ASUC.

Etika a šíření V souladu s Helsinskou V deklarací a Etickou komisí regionu hlavního města Dánska je přihlášení do studie založeno na dobrovolném informovaném písemném souhlasu. Všichni pacienti mohou svou účast kdykoli odvolat, aniž by došlo ke změně standardní péče nebo léčby. Písemné informace o projektu zajistí pacientům znalost jejich práv. Ultrazvuk je bezpečné a pro pacienta přátelské vyšetření bez jakýchkoliv vedlejších účinků, poškození nebo záření pro pacienta. Studie přispěje k nové částečně neprozkoumané oblasti s příslibem zlepšení monitorování aktivity onemocnění a následně racionálnější a včasnější léčebné intervence a snížení morbidity a mortality. Výsledky budou publikovány v mezinárodních časopisech a šířeny na mezinárodních konferencích.