Transkraniální ultrazvuková terapie esenciálního třesu (ULTRABRAINTher)

Kontext:

Esenciální třes (ET) je nejčastější pohybovou poruchou s prevalencí 1–4 % běžné populace. ET je charakterizován rychlým (6 a 12 Hz) postojovým třesem s rytmickými oscilacemi agonistických a antagonistických svalových skupin. ET nejčastěji postihuje horní končetiny, hlavu a hlas, ale v těžkých formách může postihnout i dolní končetiny. Třes se s věkem zhoršuje: rozšiřuje se topograficky směrem k proximálnímu konci končetin. U těžkých forem je medikamentózní léčba neúčinná a třes vede k narušení autonomie.

ET je způsobena dysfunkcí neuronových sítí včetně cerebellum, bulbární olivy, červeného jádra a jader thalamu. Na úrovni thalamu je klíčovou strukturou ventrální intermediární thalamické jádro (VIM), přenos cerebelárních drah. Toto jádro VIM přijímá výstupní kanály z cerebellum a masivně promítá do primární motorické kůry, konečného efektoru pohybu. U lidí zobrazovací studie prokázaly účast těchto cerebelárních-thalamo-kortikálních okruhů v patofyziologii třesu. Když je medikamentózní léčba neúčinná a třes je invalidizující, zvažuje se chirurgická léčba. Hluboká mozková stimulace je nejpoužívanější reverzibilní a modulovatelná metoda spočívající v implantaci elektrod do VIM. Pacienti jsou však často starší s mnoha komorbiditami. U těchto pacientů tak může být akt invazivní neurochirurgie (neurostimulace) kontraindikovaný (antikoagulační léčba) nebo rizikový. Existují také peroperační rizika, jako je hematom infekce, i když jsou vzácná.

Jako alternativa k hluboké mozkové stimulaci (DBS) byla navržena radiochirurgická thalamotomie. Tato metoda má nicméně několik zásadních nevýhod, jako je použití radioaktivních zdrojů, skutečnost, že skutečně podaná dávka během ozařování pacienta nemůže být kontrolována z hlediska intenzity. Na druhou stranu biologický účinek na tkáně není okamžitý a vyžaduje dlouhou čekací dobu (několik měsíců) na vyhodnocení účinnosti léčby. Konečně bylo popsáno mnoho případů radionekrózy s důležitými klinickými důsledky, i když ve většině případů přechodných.

Vzhledem k omezením spojeným s hlubokou mozkovou stimulací a thalamotomií gama nožem by nová metoda neuromodulace s následným poraněním bez průniku do mozku představovala značnou terapeutickou naději. Navíc u pacientů, u kterých je léčba plánována, by předterapeutická neuromodulace lépe určila cíl léčby.

V této souvislosti byla metoda ultrazvukové terapie poprvé úspěšně testována v roce 2013. Tyto údaje naznačují, že přínos získaný jednostranným ultrazvukovým ošetřením umožňuje zlepšení třesu srovnatelného se zlepšením dosaženým při hluboké mozkové stimulaci VIM bez významných vedlejších účinků. Novější série studií potvrdila tyto počáteční výsledky devíti studiemi zahrnujícími celkem 160 pacientů. Tyto studie prokázaly významné klinické zlepšení s mírou komplikací, které autoři považují za přijatelnou (většinou přechodnou ataxii a hemi-chorea-hemibalismus). Počet nežádoucích účinků však zůstává stále poměrně vysoký a metoda cílení lézí zůstává náročná. Někdy je také obtížné dosáhnout terapeutického účinku.

Hlavní cíl:

Hlavním cílem je zhodnocení účinnosti transkraniální ultrazvukové léčby, tj. účinnosti VIM léze produkované HIFU na kontralaterální třes horních končetin v 3měsíčním výkonu.

Sekundárními cíli je vyhodnotit:

• zájem neuromodulace na změně původně definovaného cíle
• význam účinku neuromodulace pro predikci konečného klinického účinku po 3 a 12 měsících na kontrolní třes horní končetiny v lézi
• Klinické a akcelerometrem zprostředkované symptomatické účinky produkované ultrazvukovou neuromodulací VIM na postup
• bezpečnost ultrazvukové terapie (HIFU) do jednoho roku po konstituci unilaterální léze intermediárního ventrálního jádra (VIM) thalamu.
• studium vztahů mezi přesnou velikostí a lokalizací ultrazvukem indukované léze a změnami v anatomické a funkční konektivitě a účinností léčby a vedlejšími účinky.
• účinnost VIM léze produkované HIFU na třes postihující kontralaterální horní končetinu
• účinnost VIM léze produkované HIFU na celkovou závažnost třesu
• účinnost poranění HIFU VIM na kvalitu života pacientů s esenciálním třesem
• celkový klinický dojem pacienta z hlediska závažnosti a vývoje ve srovnání s předoperačním stavem
• účinky poškození VIM vyvolaného HIFU na neurologické funkce v globálním měřítku
• účinky poškození VIM vyvolaného HIFU na kognitivní funkce
• účinky VIM léze produkované HIFU na chůzi a rovnováhu
• Studium strukturních a funkčních modifikací indukovaných lézí VIM pomocí strukturální a funkční MRI a její souvislost s terapeutickou účinností.
• neuroanatomické změny a anatomická a funkční konektivita Cíl pomocné studie: - MRI analýza v difuzní spektroskopii: Tým řešitelů bude testovat modifikaci GABAergních a glutamátergických systémů mozečku a striata u pacientů s TE před a po léčbě pomocí nově vyvinuté spektroskopické MRI sekvence v neurozobrazovacím centru výzkumu ICM (CENIR). Tato nová sekvence umožňuje měřit signál s vyšším rozlišením v menších voxelech přesně umístěných v putamenu a cerebelární kůře obsahující znázornění končetin. Tato sekvence také umožňuje získat lepší signál s ohledem na šum než konvenční sekvence. Tým vyšetřovatelů určí, zda detekce abnormalit GABA / glutamátu specifických pro každou oblast umožňuje sledovat vývoj pacientů před a po léčbě ultrazvukem.

Hlavní kroky prací Před zahájením ultrazvukového ošetření bude na MRI Siemens PRISMA na ICM, CENIR instalován systém Insightec. Adaptaci systému Insightec na prostředí Siemens provede tým Langevin Institute, inženýři Insightec a tým ICM. Sekvence MRI, které jsou nezbytné pro léčbu, budou optimalizovány a přizpůsobeny tomuto novému prostředí tím, že se soustředí zejména na (i) korekci zkreslení souvisejících se zavedením sondy a (ii) na zlepšení prostorové rozlišení. Tato přípravná práce bude provedena na fantomových a zdravých kontrolách pro optimalizaci anatomické a teplotní sekvence.

Do studie bude zahrnuto 15 pacientů s ET. Zařazení a vyhodnocení pacientů bude probíhat 2 měsíce až 2 týdny před inkluzní návštěvou. Tato návštěva ověří kritéria pro zařazení a nezařazení a poskytne subjektu informace a formulář souhlasu. Hodnocení závažnosti třesu bude provedeno pomocí škály CRST a elektromyografických záznamů horní končetiny ve spojení s funkční MRI.

Pro zacílení oblasti zájmu bude provedeno multimodální vyšetření magnetickou rezonancí. Pro optimální definici cílové anatomické oblasti bude provedeno několik metod cílení. V anatomických sekvencích bude kromě tradičních statistických metod prováděno stereotaxické zaměřování pomocí trojrozměrného a deformovatelného histologického atlasu bazálních ganglií. Tento atlas umožňuje přizpůsobení anatomickým charakteristikám každého pacienta a specificky lokalizovat jeho jádro VIM. Bude také testováno několik metod založených na difuzní MRI traktografii: (i) zacílení dentato-rubro-thalamické (DRT) dráhy spojující mozeček s motorickou kůrou prostřednictvím VIM; (ii) parcelace thalamu pomocí kortikální konektivity a (iii) použití přilehlých drah VIM (ML a PT), přičemž VIM je mezi těmito drahami. Funkční metody založené na MRI budou také testovány pomocí funkční aktivační MRI k lokalizaci sítě, jejíž aktivita je synchronní s elektromyografickou aktivitou třesu podle dříve vyvinuté metody.

Pacienti budou hospitalizováni na neurochirurgickém oddělení po dobu 24 hodin. Stereotaktický rám bude upevněn na hlavě subjektu na neurochirurgickém oddělení Pitié Salpêtrière v lokální anestezii. Bude provedeno CT vyšetření. Poté bude pacient převezen do CENIR v ICM. Ošetření proběhne po umístění zaostřené ultrazvukové helmy na MRI lůžko a instalaci subjektu do MRI s helmou.

V prvním kroku budou předem definované cíle testovány pomocí neuromodulace umožňující přechodný efekt (několik minut). U každého cíle tým výzkumníků určí (i) jeho úroveň účinnosti prostřednictvím klinického měřítka CRST a elektromyografické aktivity horních končetin (s elektrodami kompatibilními s prostředím MRI) a (ii) nepřítomnost vedlejších účinků (zejména, nepřítomnost ipsilaterální dystonie, nepřítomnost dysartrie, cerebelární ataxie, okulomotorických poruch nebo poruch citlivosti). Ve druhém kroku bude provedena konečná léze velmi malé velikosti (1,5x1,5x5mm3) na zvoleném cíli po neuromodulaci. Postup ablace bude řízen termálními MR sekvencemi.

Návštěvy klinické kontroly včetně MRI budou probíhat v D1, D7, M1, M2, M3, M6, M12 a M24. Návštěvy budou zahrnovat obecné fyzikální vyšetření, sběr aktuální léčby, sběr nežádoucích účinků/příhod, měření závažnosti třesu: stupnice CRST, měření kvality života: krátká forma (36) Průzkum zdraví: SF-36, posouzení chůze a rovnováha: Gait and Balance Scale: GABS, hodnocení kognitivních funkcí, multimodální MRI.