Fokusovaná ultrazvuková ablace a blokáda protilátek PD-1 u pokročilých pevných nádorů (AM-003)

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥18 let.
2. Pokročilý solidní nádor s měřitelným onemocněním.
3. Subjekt musel selhat nebo mít kontraindikaci standardních terapií.

4. Pro kohortu 1, primární režim (režim 1a): Pacienti s pokročilým solidním zhoubným nádorem, pro které je monoterapie PD1 nebo PDL1 protilátkou podávaná ve 3týdenním plánu pro léčbu schválena FDA, kteří mají jedno nebo více nádorových ložisek, která jsou dostupná pro fokusovaný ultrazvuk léčbu a kteří jsou způsobilí přijímat (nebo pokračovat v léčbě) blokádou PD1 nebo PDL1. Pacienti s uveálním melanomem nejsou způsobilí pro režim 1a.

   Poznámka: Účastníci způsobilí pro tento režim mohou dostávat primární protokolovou terapii (Režim 1a) souběžnou s terapií protilátkami PD1/PDL1, pokud:

   • Progresivní onemocnění: subjekty s progresivním onemocněním po terapii protilátkou PD1/PDL1 jsou způsobilé pro tuto kohortu, pokud je pro ně klinicky vhodné pokračovat v léčbě systémové protilátky PD1/PDL1 podle ošetřujícího lékaře, i když nezahájili léčbu v této studii. Příklady mohou zahrnovat pacienta s malou novou lézí, ale stabilním onemocněním na jiných místech, nebo velmi mírným růstem nádoru na více místech u pacienta bez jiných schválených možností terapie. Účastníci, kteří progredují po terapii protilátkami PD1/PDL1, mohou podstoupit intervalovou resekci zvětšujících se lézí a stále být zařazeni do této kohorty, pokud mají přetrvávající neresekovatelné onemocnění, které je dostupné pro léčbu FUSA.
   • Reakce s přetrvávajícím onemocněním: subjekty, které mají klinickou odpověď (SD nebo PR) a mají reziduální léze (léze) přístupné pro léčbu FUSA. Účastníci s PR jsou způsobilí pouze tehdy, pokud je pro ně klinicky vhodné pokračovat v léčbě PD1/PDL1 podle úsudku ošetřujícího lékaře.
   • Stabilní onemocnění: Většina klinických odpovědí na blokádu PD1/PDL1 nastává během 12 týdnů, ale může se objevit mnohem později. Rutinní klinická praxe běžně zahrnuje pokračování terapie protilátkami PD1 po dobu 1-2 let u pacientů se stabilním onemocněním na této terapii. Pacienti s SD po 12 týdnech léčby PD1/PDL1 podle kritérií RECIST tedy mohou být způsobilí pro režim 1a, pokud jejich onemocnění zůstalo při léčbě stabilní a pokud jejich ošetřující poskytovatel doporučí pokračovat v léčbě PD1/PDL1, i když touto léčbou nebyli léčeni. soud.

5. Pro kohortu 1, sekundární režim (režim 2a): U pacientů léčených primárním režimem 1a mohou být vybraní účastníci zařazeni do sekundárního režimu. To by zahrnovalo účastníky v následujících scénářích:

   • Stabilní onemocnění.
   • Odpověď u léze léčené v režimu 1, ale přetrvávající onemocnění nebo progrese v samostatné lézi.
   • Počáteční částečná odpověď, ale stále přetrvávající onemocnění v léčené lézi.
   • Počáteční odpověď následovaná progresí v léčené lézi nebo na samostatném místě po vysazení protilátky PD-1/PD-L1. Pokud dojde k odpovědi a poté k progresi v místě ošetřeném v režimu 1 a reziduální nádor splňuje kritéria pro zařazení, může být tato léze znovu léčena v sekundárním režimu.
   • Účastníci s lézemi jedinečnými z léze léčené v režimu 1 se mohou zapsat do režimu 2 a nechat si léčit další léze, pokud splňují všechny požadavky kritérií pro zařazení. Ve druhém režimu mohou být léčeny až tři léze.

   Pacienti zařazení do režimu 2a musí mít cílovou lézi vhodnou pro intratumorální injekci s polyICLC podle uvážení ošetřujícího lékaře. Léze, které mají být léčeny FUSA v režimu 2, nemusí zahrnovat léze cílené v režimu 1. Pacient musí zůstat způsobilý pro terapii PD1/PDL1 Ab.

6. Pro kohortu 2, primární režim (režim 1b): Následující podskupiny pacientů by byly vhodné pro primární režim kohorty 2, pokud selhaly (postoupily nebo nejsou tolerovány) nebo nejsou způsobilé pro všechny účinné dostupné schválené terapie, o nichž je známo, že poskytují klinický přínos:

   • Pacienti s pokročilou solidní malignitou, pro kterou blokáda PD1 nebo PDL1 není schválena FDA.
   • Pacienti s metastatickým uveálním melanomem
   • Pacienti s pokročilými solidními zhoubnými nádory, pro které je blokáda PD1 nebo PDL1 schválena FDA, ale kteří nejsou způsobilí pro léčbu z důvodu předchozího selhání, toxicity, výchozího autoimunitního onemocnění nebo slabosti.
   • Pacienti, kteří dříve reagovali na terapii PD1/PDL1, ale poté progredovali, pokud pro ně nejsou dostupné žádné jiné systémové terapie.

   Pacienti, kteří dříve podstupovali léčbu blokádou PD-1, nesměli dostat dávku během 4 týdnů před léčbou FUSA.

7. Pro kohortu 2, sekundární režim (režim 2b): U pacientů léčených primárním režimem 1a nebo 1b mohou být vybraní účastníci zařazeni do sekundárního režimu. To by zahrnovalo účastníky v následujících scénářích:

   • Stabilní onemocnění.
   • Odpověď u léze léčené v režimu 1, ale přetrvávající onemocnění nebo progrese v samostatné lézi.
   • Počáteční částečná odpověď, ale stále přetrvávající onemocnění v léčené lézi.
   • Počáteční odpověď následovaná progresí v léčené lézi po vysazení protilátky PD-1/PD-L1. Pokud dojde k odpovědi a poté k progresi v místě ošetřeném v režimu 1 a reziduální nádor splňuje kritéria pro zařazení, může být tato léze znovu léčena v sekundárním režimu. Účastníci, kteří postupují v místě jedinečném z léčené léze, se mohou zapsat do režimu 2 a nechat si tuto novou lézi ošetřit, pokud splňují všechny požadavky kritérií pro zařazení.
   • Účastníci s lézemi jedinečnými z léze léčené v režimu 1 se mohou zapsat do režimu 2 a nechat si léčit další léze, pokud splňují všechny požadavky kritérií pro zařazení. Ve druhém režimu mohou být léčeny až tři léze.

   Pacienti zařazení do režimu 2b musí mít cílovou lézi vhodnou pro intratumorální injekci s polyICLC podle uvážení ošetřujícího lékaře. Léze, která má být léčena FUSA v režimu 2, nemusí být stejná léze cílená v režimu 1. Přechod z primárního režimu 1a je povolen, pokud pacient již není způsobilý pro pokračování v léčbě PD1/PDL1 Ab (např. v důsledku autoimunitní toxicity) a pokud neexistuje jiná účinná možnost systémové terapie. Délka mezi léčbami FUSA v režimu 1 a režimu 2 by neměla být kratší než 6 týdnů. Pacienti, kteří zaznamenali neočekávaný účinek zařízení v primárním režimu, nejsou způsobilí pro sekundární režim.

8. Jedna nebo více dermálních, subkutánních nebo nodálních metastáz pokročilého solidního nádoru. Metastázy musí být dostupné pro FUSA a pro biopsii.

   Pro FUSA:

   Cílená léze(y) musí být viditelná ultrazvukovým zobrazením a musí splňovat následující kritéria. Mozkové léze nemusí být zaměřeny na léčbu.

   • Přibližně 1 cm (nebo více) průměr léčitelného objemu nádoru pro léze, které mají být léčeny FUSA.
   • Cílová ošetřovaná oblast se musí nacházet v oblasti alespoň 5 mm od povrchu kůže a menší nebo rovné 23 mm od povrchu kůže.
   • Cílová oblast ošetření musí být v bezpečné vzdálenosti od všech kritických struktur, včetně, ale bez omezení na, žeber nebo jiných kostních struktur, životně důležitých orgánů, jmenovaných krevních cév nebo nervů.
   • Kritické struktury, s výjimkou kůže, nebudou v prefokální dráze ultrazvuku.
   • Předozadní rozměr ošetřované oblasti podle UZ by neměl být menší než 9 mm.

   Pro biopsie:

   Biopsie mohou být dokončeny s obrazovým vedením nebo bez něj.

9. Léze, které byly vybrány pro fokusovaný ultrazvuk nebo léze, které byly vybrány pro biopsie jako neléčené kontroly, mohly být dříve ozářeny za předpokladu:

   • Místo nádoru, které bylo dříve ozařováno, postoupilo.
   • Po progresi a před vstupem do studie se získá základní biopsie místa nádoru.
10. Stav výkonu ECOG 0-2.

11. Subjekty s mozkovými metastázami se mohou zúčastnit, pokud platí všechny následující podmínky:

    • Od poslední léčby nedošlo k žádnému zjevnému růstu jakékoli mozkové metastázy
    • Žádná mozková metastáza nemá v době registrace průměr > 2 cm.
    • Neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnoty,
    • Neexistují žádné důkazy o nových nebo zvětšujících se mozkových metastázách,
    • Subjekty neužívají steroidy alespoň 7 dní před registrací. Bez ohledu na dávku však jedinci, kteří jsou na snižování dávky steroidů pro léčbu mozkových metastáz, nejsou způsobilí dříve než 7 dní po dokončení tohoto snižování steroidů.
    • Mozkové metastázy nebudou pro léčbu FUSA cíleny.
12. Přiměřená funkce orgánů
13. Schopnost a ochota dát informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

Subjekt bude vyloučen z účasti ve studii, pokud subjekt:

1. Kdykoli během 3 týdnů od prvního dne studie obdržel následující léky nebo léčbu:

   1. Imunitní terapie včetně:

      • interferon (např. Intron-A®),
      • jiné blokády kontrolních bodů než protilátky anti-PD-1/PD-L1,
      • protilátky proti kostimulačním molekulám (např. CD27, CD137),
      • imunoterapie s malými molekulami (např. inhibitor IDO1)
   2. Cytotoxická chemoterapie pro rakovinu

2. Kdykoli během 4 týdnů od prvního dne studie obdržel následující léky nebo léčbu:

   1. Radiační terapie (Poznámka: Stereotaktická radioterapie, jako je gama nůž, může být použita ≥ 1 týden před registrací)
   2. Alergické desenzibilizační injekce

   3. Vysoké dávky systémových kortikosteroidů s následujícími výhradami a výjimkami:

      • Denní dávky 10 mg nebo méně prednisonu (nebo ekvivalentu) denně podávané parenterálně nebo perorálně jsou povoleny u pacientů s normální funkcí nadledvin a hypofýzy.
      • U pacientů s nedostatečností nadledvin nebo hypofýzy jsou povoleny substituční dávky steroidů.
      • Inhalační steroidy (např.: Advair®, Flovent®, Azmacort®) jsou povoleny v nízkých dávkách (méně než 500 mcg flutikasonu denně nebo ekvivalent)
      • Topické a nosní kortikosteroidy jsou přijatelné.
   4. Růstové faktory (např. Procrit®, Aranesp®, Neulasta®)
   5. Interleukiny (např. Proleukin®)
   6. Jakékoli hodnocené terapeutické činidlo (účast v klinické studii UVA AM004 je povolena)
   7. Cílené terapie specifické pro mutovaný BRAF nebo pro MEK
   8. Živá vakcína
3. Má známou závislost na alkoholu nebo drogách a aktivně užívá tyto látky nebo nedávno (do 1 roku) tyto látky užil nebo trvale užívá nelegální nitrožilní drogy.
4. Je HIV pozitivní nebo má důkaz aktivního viru hepatitidy B nebo C s některými výjimkami.
5. V současné době dostává nitrosomočovinu nebo tuto léčbu dostával během předchozích 6 týdnů
6. Je těhotná nebo kojí. Účastnice ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 2 týdnů před registrací. Muži a ženy musí ve formuláři souhlasu souhlasit s používáním účinných metod antikoncepce během léčby a po léčbě v souladu s pokyny pro označování každé schválené terapie.
7. Má podle názoru zkoušejícího lékařskou kontraindikaci nebo potenciální problém s dodržováním požadavků protokolu.
8. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
9. Má srdeční onemocnění třídy III nebo IV klasifikované podle New York Heart Association.

10. Měl předchozí autoimunitní poruchy vyžadující cytotoxickou nebo imunosupresivní léčbu nebo autoimunitní poruchy s viscerálním postižením. Účastníci s aktivní autoimunitní poruchou vyžadující tyto terapie jsou rovněž vyloučeni.

    Poznámka: Následující nejsou vyloučeny:

    • Přítomnost laboratorních důkazů autoimunitního onemocnění (např. pozitivní titr ANA) bez příznaků
    • Klinický důkaz vitiliga
    • Jiné formy depigmentační nemoci
    • Mírná artritida vyžadující léky NSAID
    • Anamnéza imunitně podmíněných nežádoucích účinků s imunitní terapií, pokud se imunitně podmíněné nežádoucí účinky upravily na stupeň 1 nebo nižší.

11. Anamnéza jiné rakoviny

    Poznámka: následující diagnózy jsou výjimkou a jsou povoleny, pokud byly úspěšně léčeny a bez klinických známek onemocnění:

    • Jakákoli rakovina, která byla úspěšně léčena, bez známek následné recidivy nebo metastáz po dobu delší než 5 let
    • Jakákoli rakovina bez vzdálených metastáz, která byla úspěšně léčena, bez známek recidivy nebo metastáz po dobu více než 2 let
    • Spinocelulární karcinom kůže bez známých metastáz
    • Bazocelulární karcinom kůže bez známých metastáz
    • Karcinom prsu in situ (DCIS nebo LCIS)
    • Karcinom in situ děložního čípku
12. 12) Předchozí léčba polyICLC během 4 týdnů. Pokud byl subjekt dříve léčen intratumorálním polyICLC a zaznamenal významnou toxicitu (stupeň ≥3) související s léčbou polyICLC, nádor, který byl léčen, by neměl být znovu léčen v rámci tohoto protokolu.