Léčba glioblastomu ozářením a olaptesovaným pegolem (NOX-A12) u MGMT nemetylovaných pacientů (GLORIA)

Kohorty s eskalací dávky podle kritérií pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas
2. Věk ≥18 let
3. Souhlas pacienta s diagnostickým a vědeckým zpracováním tkáně glioblastomu získané během předchozí operace nebo biopsie
4. Pacient souhlasí s implantací subkutánního portu
5. Nově diagnostikovaný, histologicky potvrzený, supratentoriální WHO glioblastom IV
6. Stav po biopsii nebo neúplné resekci
7. Stav nemethylovaného promotoru MGMT
8. Maximální skóre východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 2
9. Předpokládaná minimální životnost 3 měsíce
10. Stabilní nebo klesající dávka kortikosteroidů během týdne před zařazením

11. Následující laboratorní parametry by měly být ve specifikovaných rozmezích:

    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
    • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo rychlost glomerulární filtrace ≥ 60 ml/min/1,73 m²
    • ALT (alanin transamináza) ≤ 3 x ULN
    • AST (aspartát transamináza) ≤ 3 x ULN
12. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 21 dnů před zařazením do studie a musí souhlasit s použitím vysoce účinné metody antikoncepce (míra selhání méně než 1 % ročně při důsledném a správném používání, jako jsou antikoncepční implantáty, vaginální kroužky, sterilizace nebo sexuální abstinence)“ během poslední dávky léku a po dobu 3 měsíců po něm (pokud to vyžadují místní předpisy, mohou být prováděny častější těhotenské testy)
13. Muži musí během studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce používat účinnou bariérovou metodu antikoncepce, pokud jsou sexuálně aktivní s FCBP

Skupina rozšíření kritérií začlenění:

1. Písemný informovaný souhlas
2. Věk ≥ 18 let
3. Souhlas pacienta s diagnostickým a vědeckým zpracováním tkáně glioblastomu získané během předchozí operace nebo biopsie (např. analýza promotoru MGMT, cytogenetické markery, jako jsou mutace IDH-1 atd.)
4. Pacient souhlasí s implantací subkutánního portu
5. Nově diagnostikovaný, histologicky potvrzený, supratentoriální WHO glioblastom IV
6. a) Stav po biopsii nebo neúplný (detekovatelný reziduální nádor podle pooperačního T1 váženého, ​​kontrastním MRI skenu) nebo kompletní resekce (rameno A) NEBO b) Stav po kompletní resekci (rameno B) NEBO c) Stav po kompletní nebo neúplné resekce (ohraničený enhancující tumor ≤ 5,0 cm v největším průměru podle pooperačního T1 váženého, ​​kontrastem zvýrazněného MRI skenu) (rameno C)
7. Stav nemethylovaného promotoru MGMT
8. Maximální skóre východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 2
9. Předpokládaná minimální životnost 3 měsíce
10. Stabilní nebo klesající dávka kortikosteroidů během týdne před zařazením

11. Následující laboratorní parametry by měly být ve specifikovaných rozmezích:

    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
    • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo rychlost glomerulární filtrace ≥ 60 ml/min/1,73 m²
    • ALT (alanin transamináza) ≤ 3 x ULN
    • AST (aspartát transamináza) ≤ 3 x ULN
12. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 21 dnů před zařazením do studie a musí souhlasit s použitím vysoce účinné metody antikoncepce (míra selhání méně než 1 % ročně při důsledném a správném používání, jako jsou antikoncepční implantáty, vaginální kroužky, sterilizace nebo sexuální abstinence) během a po dobu 3 měsíců (6 měsíců rameno A, 4 měsíce rameno C) po poslední dávce léku (pokud to vyžadují místní předpisy, mohou být prováděny častější těhotenské testy)
13. Muži musí během studie a po dobu 3 měsíců (6 měsíců rameno A, 4 měsíce rameno C) po poslední dávce používat účinnou bariérovou metodu antikoncepce, pokud jsou sexuálně aktivní s FCBP

Kritéria vyloučení, kohorty eskalace dávky:

1. Neschopnost porozumět a spolupracovat v průběhu studia nebo neschopnost či neochota splnit studijní požadavky
2. Účast na jakékoli klinické výzkumné studii s podáváním hodnoceného léku nebo terapie do 30 dnů od screeningové návštěvy nebo období pozorování konkurenčních studií
3. Kontraindikace nebo známá přecitlivělost na kontrastní látky pro MRI, olaptesovaný pegol nebo polyethylenglykol
4. Cytostatická terapie (chemoterapie) v posledních 5 letech
5. Anamnéza jiných nádorových onemocnění (kromě adekvátně léčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, in situ karcinomu děložního čípku nebo jiného karcinomu, u kterého byl pacient bez onemocnění po dobu ≥ 5 let)
6. Klinicky významné nebo nekontrolované kardiovaskulární onemocnění
7. Předběžná radioterapie hlavy
8. Jakékoli jiné předchozí nebo souběžné experimentální léčby glioblastomu
9. Umístění plátku Gliadel®, semen nebo feromagnetických nanočástic
10. Těhotenství nebo kojení
11. Nekontrolované interkurentní onemocnění; pacienti nesmí mít žádné klinicky relevantní onemocnění (jiné než gliom), které by podle názoru ošetřujícího zkoušejícího narušovalo provádění studie nebo hodnocení studie
12. Léčba nebyla zahájena do 6 týdnů po první biopsii nebo operaci glioblastomu
13. Předchozí zápis do tohoto studia

Kritéria vyloučení Rozšíření skupiny ramen A a B:

1. Neschopnost porozumět a spolupracovat v průběhu studia nebo neschopnost či neochota splnit studijní požadavky
2. Účast na jakékoli klinické výzkumné studii s podáváním hodnoceného léku nebo terapie do 30 dnů od screeningové návštěvy nebo období pozorování konkurenčních studií
3. Kontraindikace nebo známá přecitlivělost na kontrastní látky pro MRI, bevacizumab (pouze rameno A), olaptovaný pegol nebo polyethylenglykol
4. Plánovaná hypofrakcionovaná radioterapie
5. Cytostatická terapie (chemoterapie) v posledních 5 letech
6. Anamnéza jiných nádorových onemocnění (kromě adekvátně léčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, in situ karcinomu děložního čípku nebo jiného karcinomu, u kterého byl pacient bez onemocnění po dobu ≥ 5 let)
7. Sekundární malignita, která je aktuálně aktivní

8. Klinicky významné nebo nekontrolované kardiovaskulární onemocnění, včetně

   • Infarkt myokardu v předchozích 12 měsících
   • Nekontrolovaná angina pectoris
   • Městnavé srdeční selhání (funkční klasifikace New York Heart Association ≥2)
   • Diagnostikovaný nebo suspektní vrozený syndrom dlouhého QT intervalu
   • Prodloužení QTc na elektrokardiogramu před vstupem (>470 ms)
   • Nekontrolovaná hypertenze (krevní tlak ≥ 160/95 mmHg)
   • Tepová frekvence
   • Anamnéza komorových arytmií jakéhokoli klinicky významného typu (jako je ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo torsades de pointes)
   • Cévní mozková příhoda
9. Předběžná radioterapie hlavy
10. Jakékoli jiné předchozí nebo souběžné experimentální léčby glioblastomu
11. Umístění plátku Gliadel®, semen nebo feromagnetických nanočástic
12. Pacienti s anamnézou arteriální nebo žilní trombózy (nebo jiného onemocnění) vyžadující trvalý příjem antikoagulancií (pouze rameno A)
13. Těhotenství nebo kojení
14. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na probíhající nebo aktivní infekci, chronické onemocnění jater (např. cirhóza, hepatitida), diabetes mellitus nebo subjekty s některým z následujících stavů: glykémie nalačno (FBG definované jako hladovění po dobu alespoň 8 hodin) ≥ 200 mg/dl (7,0 mmol/l) nebo HbA1c ≥ 8 %, chronické onemocnění ledvin, pankreatitida, chronické plicní onemocnění, autoimunitní onemocnění nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie. Pacienti nesmí mít žádné klinicky relevantní onemocnění (jiné než gliom), které by podle názoru ošetřujícího zkoušejícího narušovalo provádění studie nebo hodnocení studie.
15. Prodloužení koagulačních faktorů ≥ 2,5 x ULN (pouze rameno A)
16. Léčba nebyla zahájena do 6 týdnů po první biopsii nebo operaci glioblastomu
17. Předchozí zápis do tohoto studia

Vylučovací kritéria Rozšíření skupiny Arm C:

1. Neschopnost porozumět a spolupracovat v průběhu studia nebo neschopnost či neochota splnit studijní požadavky
2. Účast na jakékoli klinické výzkumné studii s podáváním hodnoceného léku nebo terapie do 30 dnů od screeningové návštěvy nebo období pozorování konkurenčních studií
3. Kontraindikace nebo známá přecitlivělost na kontrastní látky pro MRI olaptesed pegol nebo polyethylenglykol nebo pembrolizumab (≥ stupeň 3)
4. Pouze biopsie GBM s odstraněným méně než 20 % tumoru
5. Přítomnost extrakraniálního metastatického nebo leptomeningeálního onemocnění
6. Závažná hypersenzitivita (≥ 3. stupeň) na jiné monoklonální protilátky
7. Přijímání imunosupresivní terapie
8. Předchozí nebo současná léčba přípravkem anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PDL2
9. Plánovaná hypofrakcionovaná radioterapie
10. Cytostatická terapie (chemoterapie) v posledních 5 letech
11. Anamnéza jiných zhoubných nádorů nebo sekundární malignity, která je v současné době aktivní (s výjimkou adekvátně léčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, in situ karcinomu děložního čípku nebo jiného karcinomu, u kterého byl pacient bez onemocnění po dobu ≥ 5 let)

12. Klinicky významné nebo nekontrolované kardiovaskulární onemocnění, včetně

    • Infarkt myokardu v předchozích 12 měsících
    • Nekontrolovaná angina pectoris
    • Městnavé srdeční selhání (funkční klasifikace New York Heart Association ≥2)
    • Diagnostikovaný nebo suspektní vrozený syndrom dlouhého QT intervalu
    • Prodloužení QTc na elektrokardiogramu před vstupem (>470 ms)
    • Nekontrolovaná hypertenze (krevní tlak ≥ 160/95 mmHg)
    • Tepová frekvence
    • Anamnéza komorových arytmií jakéhokoli klinicky významného typu (jako je ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo torsades de pointes)
    • Cévní mozková příhoda
13. Předběžná radioterapie hlavy
14. Důkaz akutního intrakraniálního / intratumorálního krvácení
15. Jakékoli jiné předchozí nebo souběžné experimentální léčby glioblastomu
16. Umístění plátku Gliadel®, semen nebo feromagnetických nanočástic
17. Těhotenství nebo kojení
18. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na probíhající nebo aktivní infekci, chronické onemocnění jater (např. cirhóza, hepatitida), diabetes mellitus nebo subjekty s některým z následujících stavů: glykémie nalačno (FBG definované jako hladovění po dobu alespoň 8 hodin) ≥ 200 mg/dl (7,0 mmol/l) nebo HbA1c ≥ 8 %, chronické onemocnění ledvin, pankreatitida, chronické plicní onemocnění, autoimunitní onemocnění nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie. Pacienti nesmí mít žádné klinicky relevantní onemocnění (jiné než gliom), které by podle názoru ošetřujícího zkoušejícího narušovalo provádění studie nebo hodnocení studie.
19. Obdrželi živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku.
20. Známé aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitida. Dříve léčené mozkové metastázy se mohou účastnit za předpokladu, že zůstanou stabilní
21. Známá anamnéza infekce HIV, hepatitidy B nebo hepatitidy C
22. Aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv)
23. Anamnéza (neinfekční) pneumonitidy / intersticiální plicní choroby, která vyžadovala steroidy, nebo současná pneumonitida / intersticiální plicní choroba
24. Diagnóza imunodeficience nebo chronická systémová léčba steroidy (více než 10 mg prednisonu denně) nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní léčby
25. Vysoká dávka kortikosteroidů (> 4 mg/den dexamethasonu nebo ekvivalentu po dobu nejméně 3 po sobě jdoucích dnů) během dvou týdnů před první dávkou studovaného léku
26. Léčba nebyla zahájena do 6 týdnů po první biopsii nebo operaci glioblastomu
27. Předchozí zápis do tohoto studia