Hodnocení nové individualizované léčebné strategie pro infekce gramnegativními bakteriemi rezistentními na karbapenem

Zdravotní problém – Antimikrobiální rezistence (AMR) u GNB a nedostatek terapeutických možností AMR, zejména u infekcí GNB (např. Pseudomonas aeruginosa, Enterobacteriaceae a Acinetobacter baumannii), znamená rezistenci vůči více nebo dokonce všem dostupným třídám antibiotik. Rostoucí výskyt CRGNB a XDRGNB je dnes naléhavou globální výzvou v oblasti zdravotnictví. Tyto patogeny jsou Světovou zdravotnickou organizací (WHO) klasifikovány jako patogeny s "prioritou 1" (nejvíce kritické). Hsu et al ze Singapuru nedávno publikovali odhadovanou prevalenci Enterobacteriaceae (CRE) rezistentní na karbapenem a A. baumannii (CRA) rezistentní na karbapenem.

Antibiotika jsou „základem“ moderní medicíny, bez nichž jsou klíčové lékařské postupy včetně chirurgie a chemoterapie rakoviny příliš nebezpečné. S příchodem CRGNB jsou nyní účinné strategie antibiotické léčby omezené. V současné době umírá na rezistentní infekce ročně ve světě přibližně 700 000 lidí. Odhaduje se, že do roku 2050 bude v důsledku infekcí rezistentních vůči lékům ohroženo 10 milionů životů (1 ze 3 lidí) ročně a kumulativní ekonomická produkce ve výši 100 bilionů USD, pokud bude míra rezistence nadále bez omezení stoupat. Patel a spolupracovníci pozorovali úmrtnost 40–50 % u pacientů s infekcemi krevního řečiště způsobenými CR Klebsiella pneumoniae. Většina infekcí CRE a přenos CRE jsou převážně spojeny s vystavením zdravotní péči.

Kombinovaná terapie – současná hlavní terapeutická možnost proti CRGNB Vzhledem k současnému stavu rezistence spojené s neustále se snižujícím množstvím léků k léčbě těchto infekcí nyní lékaři v Singapuru čelí vážnému nedostatku účinných antimikrobiálních terapií k léčbě infekcí způsobených CRGNB. Zatímco polymyxin B, staré antibiotikum, které bylo dříve opuštěno kvůli údajně vysoké míře toxicity, byl pro takové infekce vzkříšen, přítomnost heterorezistence polymyxinu B omezuje jeho použitelnost jako monoterapie u těžkých nebo hluboko uložených infekcí. V současné době je antibiotická kombinovaná terapie přijata většinou lékařů infekčních nemocí (ID) lokálně jako hlavní léčba proti infekcím CRGNB, kvůli teoretickým přínosům kombinované antibiotické terapie (např. synergismus, prevence rozvoje rezistence). Kromě toho přibývá klinických důkazů naznačujících, že kombinovaná léčba antibiotiky může zlepšit prognózu.

Bohužel až do dnešního dne nebylo ve všech studiích konzistentně pozorováno snížení úmrtnosti spojené s kombinovanou léčbou antibiotiky při léčbě infekcí CRGNB. Například v prospektivním srovnání 55 pacientů léčených pro infekce XDR A. baumannii autoři zjistili, že kombinace kolistin + tigecyklin vedla k vyšší mortalitě než kolistin + karbapenem, když minimální inhibiční koncentrace tigecyklinu (MIC) původce patogenu byla >2 mg/l (HR = 6,93, 95% CI 1,61-29,78; P = 0,009), což naznačuje, že při vývoji kombinovaných režimů polymyxinu je nutná opatrnost.

V naší lokální retrospektivní studii výzkumníci prokázali, že ve srovnání s monoterapií polymyxiny nebo neřízenou kombinovanou terapií antibiotik byl řízený výběr racionálně optimalizovaných kombinací antibiotik spojen s významně nižší (osminásobnou) mírou úmrtnosti související s infekcí u pacientů s XDRGNB infekce. Ve většině předchozích studií kombinované terapie v klinickém prostředí jsou studie obvykle omezeny malou velikostí vzorků a retrospektivní povahou. Aby se vyřešila nejednoznačnost týkající se používání kombinací polymyxinů, v současné době probíhají tři velké potenciální RCT v Evropě a USA (ClinicalTrials.gov ID NCT01732250, NCT0159797, NCT03159078)). V těchto studiích bude fixní kombinace (polymyxiny + karbapenem) srovnávána s fixním typem monoterapie (samotné polymyxiny).

Molekulární diverzita a komplexnost v lokálním CRGNB a důsledky pro výběr kombinací antibiotik Přestože se výše uvedené zámořské studie pokusí vyřešit nejednoznačnost týkající se použití kombinací polymyxinů srovnáním fixní kombinace (kolistin + meropenem) s jedinou monoterapií, zjištění studie pravděpodobně nebudou zobecnitelné nebo použitelné v mnoha geografických oblastech Asie, zejména v našem místním prostředí, kvůli rozmanitosti a složitosti molekulárních mechanismů rezistence v našich místních kmenech CRGNB. Proto budou zapotřebí další klinické studie k posouzení synergie mezi polymyxiny a jinými činidly pro specifické typy patogenů. Takový přístup ke stanovení účinných kombinací antibiotik bude příliš časově náročný a rozhodně ne nákladově efektivní.

Na rozdíl od zemí ve Spojených státech a Evropě, kde je pozorován převládající klonální (ST-258) a rezistentní typ (KPC) K. pneumoniae, je v Singapuru větší diverzita. To značně komplikuje strategie managementu, včetně výběru účinných kombinací pro klinické použití.

Naše místní CRE je spojena s řadou mechanismů rezistence (např. produkce různých karbapenemáz v IMP, KPC, NDM, OXA-48, OXA-181, OXA-232 a duální produkce karbapenemáz s/bez regulace snížení porinu). Zdá se, že místní K. pneumoniae mají velmi různé sekvenční typy (ST) (ST 11, 14, 15, 17, 29, 42, 48, 147, 163, 231, 237, 273, 437, 568, 841 a 885 ). Kromě toho výzkumníci také detekovali přítomnost nového plazmidu mcr-1, který propůjčuje rezistenci k polymyxinům v našich izolátech CRE, které jsou producenty KPC nebo NDM v SGH. Pro CR A. baumannii byly pozorovány tři klony (IC I, IC II a IC2 II, v tomto pořadí) ze tří ohnisek v letech 1996, 2001 a 2006. Zatímco tyto klony obsahovaly geny produkující karbapenemázu - blaOXA-64, blaOXA-66, a blaOXA-51-like, v tomto pořadí, byly také popsány blaIMP-4, ISAbal-blaOXA-23-like a blaOXA-58-like. Pro CR P. aeruginosa naše místní izoláty nepatřily k žádným významným mezinárodním klonálním komplexům jako ST111 a ST235. Zatímco produkce karbapenemázy v CR P. aeruginosa je méně častá, byly popsány blaIMP a blaVIM. Mechanismy nezprostředkované karbapenemázou (gen veb-1 +/- efluxní pumpy +/- ztráty porinu) odpovídaly za rezistenci na karbapenem u místních kmenů P. aeruginosa.

Heterogenní mechanismy rezistence spolu se souhrou mnoha mechanismů rezistence v místním CRGNB ovlivňují rozhodnutí o výběru terapie a představují pro klinické lékaře na místní úrovni obrovskou výzvu. Přítomnost porinových mutací a různé úrovně exprese porinu dále komplikují reakce patogenu na antibiotickou terapii, včetně kombinované terapie. Jedním z postulovaných synergických mechanismů je například to, že membránová permeabilizace zprostředkovaná polymyxiny může zlepšit přístup karbapenemů k jejich cílovým místům, a tím snížit pravděpodobnost hydrolýzy karbapenemu karbapenemázami. Tato synergická aktivita může být snížena v přítomnosti snížené permeability související s porinem a bylo prokázáno, že kombinace kolistin-doripenem/ertapenem nebyly synergické a nebyly baktericidní proti izolátům s nízkou expresí porinu. Lokálně výzkumníci také již dříve prokázali, že díky variabilitě mechanismů rezistence a souhře mezi více mechanismy jsou typy účinné antimikrobiální kombinace specifické pro bakteriální kmen. Vzhledem k široké rozmanitosti a permutacím mechanismů rezistence jsou účinné antimikrobiální kombinace velmi rozmanité, a proto je pro výběr kombinací specifických pro kmen v našem místním prostředí vyžadováno testování specifické pro daný kmen.

Řešení zdravotního problému – kmenově specifická kombinovaná terapie jako precizní terapie proti CRGNB Vzhledem k výše popsanému problému bude aplikace „precizní medicíny“ prostřednictvím individualizované antimikrobiální chemoterapie jádrem našeho boje proti infekcím CRGNB. Kmenově specifické kombinační testy antibiotik by se měly provádět zejména jako vodítko pro výběr léků pro kombinovanou léčbu pro následující účely: Vyloučit kombinace antagonistických antibiotik a zjistit správnou a účinnou kombinaci antibiotik, která je synergická a baktericidní pro konkrétní CRGNB. V současné době se v běžném nemocničním prostředí terapeutický výběr pro CRGNB řídí testováním citlivosti in vitro (např. disková difúze, Vitek 2) a v nejlepším případě ve spojení s určením MIC (to může vyžadovat další den, než budou výsledky k dispozici). V současnosti se jedná o standardní péči nebo nejlepší dostupnou terapii. Tyto tradiční výsledky citlivosti na jedno antibiotikum však mají omezenou použitelnost při výběru kombinované terapie proti CRGNB, protože samotné MIC nejsou užitečné při predikci synergického/baktericidního účinku a řídí výběr kombinované terapie antibiotiky, která je vyžadována při CRGNB infekce, kde jsou téměř všechna jednotlivá antibiotika neúčinná.

S ohledem na klinickou potřebu v našem místním prostředí bylo vyvinuto prospektivní testování kombinace antibiotik in vitro (iACT) s rychlou dobou obratu méně než 24 hodin (abychom poznali kombinaci antibiotik, která je alespoň inhibiční). průvodce lékaři při léčbě pacientů s infekcemi CRGNB/XDRGNB. iACT a jeho pracovní postup byly vyvinuty na naléhavou žádost našich lékařů zabývajících se infekčními nemocemi (ID) po rozsáhlém výzkumu o použití iACT pro léčbu pacientů s infekcemi CRGNB/XDRGNB. Kombinace antibiotik, u kterých je prokázáno, že jsou alespoň inhibiční proti růstu patogenu, budou žádajícímu lékaři sděleny během 18-24 hodin. Po dalších 20 hodinách bude kombinace baktericidních antibiotik potvrzena ošetřujícím lékařem. Cílem iACT je vést lékaře při výběru individualizované a racionálně optimalizované kombinované terapie s přihlédnutím k výsledkům in vitro kombinačních testů každého kmene a klinickým a farmakokinetickým (PK) parametrům pacienta. K dnešnímu dni byla úloha a proveditelnost iACT, stejně jako klinická užitečnost služby, publikována v řadě retrospektivních studií. Nicméně iACT není oficiálně akceptován pro použití v běžné praxi v SGH nebo kdekoli jinde globálně. Kancelář translační medicíny SGH doporučila, že ke změně současné praxe jsou zapotřebí silné důkazy s vysoce kvalitními údaji z prospektivních randomizovaných kontrolních studií.

Aby bylo možné plně vyhodnotit klinickou užitečnost iACT řízené terapie, výzkumníci navrhují provést RCT porovnávající strategii terapie zahrnující iACT jako vodítko pro výběr kombinací antibiotik se současnou standardní terapií. IACT RCT překoná omezení, která jsou vlastní retrospektivním studiím a výše uvedeným klinickým studiím (ClinicalTrials.gov ID NCT01732250, NCT01597973, NCT03159078) prováděné v zámoří.

Za prvé, návrh RCT minimalizuje zmatek a alokaci zkreslení mezi léčebnými rameny. Za druhé, použití naší nové platformy iACT umožní včasnou kmenově specifickou selekci kombinací antibiotik proti každému kmeni CRGNB, na rozdíl od použití pouze jediné fixní kombinace v těchto studiích (ClinicalTrials.gov ID NCT01732250, NCT01597973, NCT03159078). Za třetí, prostřednictvím podrobného zpracování přítomnosti různých karbapenemáz, efluxních pump a detekce ztráty porinu budou mít výzkumníci podrobný popis molekulárních mechanismů zprostředkovávajících rezistenci na karbapenem. Takový popis molekulárních mechanismů bude dokumentovat, že námi navrhovaná strategie řízené terapie je vhodná pro více než jeden typ infekcí CRGNB s různými mechanismy rezistence a je schopná bojovat proti místní a globální molekulární epidemiologii infekcí CRGNB, čímž se posiluje externí validita a použitelnost. této nové terapeutické strategie.

Rozvíjení nových poznatků s vědeckými a klinickými aplikacemi V současné době jsou CRGNB uvedeny jako nejkritičtější patogeny Světové zdravotnické organizace (WHO), pro které jsou naléhavě zapotřebí nové a účinné léčebné strategie proti CRGNB. Po dokončení by naše studie představovala první randomizovanou kontrolovanou studii, která zkoumá užitečnost testování kombinací antibiotik specifických pro kmen v léčbě infekcí CRGNB. Pokud se naše hypotéza potvrdí, může tato strategie řízené terapie změnit současná praktická paradigmata v léčbě CRGNB na místní i mezinárodní úrovni a poskytnout nové řešení pro zvládání infekcí CRGNB. Vzhledem k heterogenitě pacientů s infekcemi CRGNB naše navrhovaná RCT jednoznačně řeší problémy při léčbě infekce CRGNB způsoby, které jinak nejsou možné (např. ClinicalTrials.gov ID NCT01732250, NCT01597973, NCT03159078). Prostřednictvím popisu molekulární epidemiologie infekcí CRGNB v naší studii poskytnou zkoušející nový pohled na komplikované mechanismy rezistence běžné u našich místních kmenů CRGNB. Vyšetřovatelé předpokládají, že výsledky této studie povedou k dalšímu výzkumu, zejména translačnímu, k dalšímu obohacení znalostí a zlepšení řízení infekcí CRGNB.