Transkraniální magnetická stimulace pro psychickou tíseň u pacientů s pokročilým onemocněním

Pacienti s pokročilým onemocněním často uvádějí pocit deprese a úzkosti, boj se ztrátou autonomie a vztahů, pocit beznaděje a nedostatek smyslu a smyslu života. Tyto pocity byly popsány jako „existenciální tíseň“ a jsou spojeny se špatnými výsledky včetně snížené adherence k lékům, snížené kvality života, zvýšené touhy po urychlené smrti a zvýšeného počtu sebevražd. Existenciální tíseň, která se podle odhadů vyskytuje až u 19 % pacientů s rakovinou blížící se ke konci života, byla identifikována jako hlavní důvod, proč jednotlivci vyhledávají lékařskou pomoc při umírání (MAiD), což zdůrazňuje dopad existenčního a psychického utrpení na pacientů na konci života.

Existuje jen málo možností pro léčbu psychického nebo existenčního utrpení v populaci paliativní péče (PC). Farmakologické přístupy mohou snížit příznaky deprese a úzkosti, ale důkazy na podporu účinnosti antidepresiv a anxiolytik jsou nedostačující. Antidepresiva a anxiolytické léky mohou také nějakou dobu trvat, než projeví účinnost, a mohou způsobit vážné vedlejší účinky, jako jsou pády a zmatenost. Zpožděná účinnost a potenciál pro vedlejší účinky mohou být pro mnoho pacientů podstatným odrazujícím prostředkem. Psychoterapeutické intervence lze použít ke snížení psychického utrpení u pacientů s pokročilým onemocněním, ale výsledky randomizovaných kontrolovaných studií prokázaly omezenou účinnost. Psychoterapie může být časově náročná a pomalá, což není ideální pro pacienty s omezenou délkou života. Vzhledem k zátěži existenčního tísně mezi pacienty následovanými poskytovateli PC je potřeba vyvinout škálovatelné, krátké a rychle účinné terapeutické přístupy, které mohou snížit existenční tíseň u pacientů, kteří se blíží ke konci života.

Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (rTMS) je bezpečná a neinvazivní mozková stimulace schválená v Kanadě a FDA, která se používá k léčbě velké deprese, posttraumatické stresové poruchy a dalších poruch nálady a úzkosti, kde léky byly neúčinné. Tato technika využívá řady silných, soustředěných magnetických pulzů, aplikovaných pomocí ručního induktoru umístěného proti pokožce hlavy, k vyvolání změn v činnosti obvodů čelního laloku odpovědných za regulaci kognice a emocí. Nejběžnější stimulační protokoly se zaměřují na dorzolaterální prefrontální kortex (DLPFC) pomocí vysokofrekvenčního (10-20 Hz) do levého DLPFC nebo nízkofrekvenčního (1 Hz) do pravého DLPFC, nebo obou. S terapeutickým rTMS se denně provádí několik léčebných sezení během 20-30 návštěv, aby se dosáhlo trvalého symptomatického zlepšení. Klinické studie ukázaly, že rTMS může dosáhnout odpovědi (>50% snížení symptomů) u poloviny pacientů a trvalé remise u přibližně 1/3 pacientů, jejichž deprese byla refrakterní na 2 nebo více léků.

rTMS je obecně dobře snášena s velmi malým počtem komplikací; asi 95 % pacientů je schopno dokončit celou léčbu. Existují však zjevné překážky používání tradičních rTMS v terminální populaci. Za prvé, nutnost docházet na kliniku rTMS na 60minutové sezení denně po dobu 4–6 týdnů je pro většinu pacientů, kteří se blíží ke konci života, příliš velkým časovým závazkem. Zadruhé, rTMS byla teprve nedávno schválena pro veřejné financování v mnoha kanadských provinciích, což omezuje dostupnost rTMS na výzkumná zařízení a soukromé kliniky. Zatřetí, zařízení rTMS byla historicky nákladná a obtížně se přepravovala, takže lůžkovým zařízením PC nebylo možné zakoupit zařízení rTMS nebo je sdílet s blízkou psychiatrickou klinikou. Všechny tyto faktory se za posledních pár let změnily. Nové protokoly vzorované rTMS zkrátily léčebné sezení, ale zachovaly účinnost. Jiné protokoly "zrychlené rTMS" poskytly až 10 sezení denně a vykazovaly remisi symptomů za pouhých 2-5 dnů. Cena těchto zařízení se v posledních letech také dramaticky snížila (~ 25 000 $ CAN), přičemž se zlepšila také přenositelnost a dostupnost do té míry, že je nyní možné použít v paliativním prostředí.

Současný soubor výše uvedené literatury studoval účinnost rTMS u pacientů s depresí refrakterní na léčbu a jinými duševními chorobami. Současné léčebné protokoly byly v podstatě navrženy tak, aby byly účinné u populací, které jsou klinicky nejobtížněji léčitelné. Neexistuje tedy žádný důkaz o tom, zda by pacienti s klinicky méně závažnými psychickými potížemi (deprese a úzkost) vyžadovali stejnou intenzitu a trvání léčby, aby dosáhli klinicky relevantního terapeutického účinku.

Cíle

Mezi pacienty s pokročilým onemocněním následovaným poskytovatelem PC:

1. Identifikujte nejnižší a rozsah terapeutické dávky rTMS ke zmírnění psychického stresu, včetně analýzy klinických prediktorů odpovědi.
2. Vyzkoušejte proveditelnost a předběžnou účinnost zrychlené rTMS pro léčbu psychické tísně, včetně: 1) snadnosti náboru; 2) dokončení následného sledování; 3) odhady velikosti účinku a rozptylu léčby pro primární a sekundární výsledky; a 4) spokojenost pacienta s léčbou.

Zkušební design

Studie je otevřená klinická studie fáze 2a pro zjištění dávky, po níž následuje prospektivní studie fáze 2b, falešná kontrola nebo falešná zkřížená studie, v závislosti na terapeutické dávce identifikované ve fázi 2a.

Intervence a kontrola

Intervence rTMS bude prováděna ve vyhrazeném pokoji pro pacienty rTMS na lůžkové jednotce PC, kde pacient může zůstat na lůžku sedět nahoru pod úhlem 45 stupňů nebo pohodlně sedět na židli.

Intenzita stimulace pro léčbu bude stanovena měřením klidového a aktivního motorického prahu (rMT a aMT) pomocí jednopulzového TMS přes motorickou kůru za použití standardních technik jako v předchozích studiích. Vyšetřovatelé budou používat levostrannou přerušovanou stimulaci theta burst (iTBS), protože se zdá, že dosahuje většího snížení depresivních příznaků a sebevražedných myšlenek. Vyškolený člen týmu lokalizuje levý DLPFC pomocí techniky BeamF3, která nevyžaduje neurozobrazování a dosahuje srovnatelně přesné polohy. Pro fázi 2a otevřené studie zjišťování dávky bude tato oblast stimulována přerušovaně při 3 pulzech TMS každých 200 milisekund po dobu 2 sekund (tj. 30 stimulací). Tento postup se opakuje každých 10 sekund po dobu 3 minut, během kterých je vydáno celkem 600 pulzů. Účastníci obdrží až 8 3minutových sezení denně ve 45minutových intervalech po dobu 5 dnů (po sobě jdoucích nebo v případě potřeby v sedmidenním okně).

Výsledky této studie zaměřené na zjištění dávky budou informovat o vhodné terapeutické dávce, která má být poskytnuta účastníkům léčebné skupiny ve fázi 2b studie proveditelnosti a předběžné účinnosti. Pokud například studie zaměřená na zjištění dávky prokáže, že pacienti mají klinickou odpověď již po 3 dnech léčby nebo po 24 celkových dávkách, bude to nový léčebný protokol pro studii proveditelnosti fáze 2b.

Pro falešnou intervenci ve fázi 2b proveditelnosti a předběžné zkoušky účinnosti bude aktivní cívka nahrazena „falešnou“ cívkou, která produkuje podobné zvuky a pocity na pokožce hlavy jako aktivní cívky, ale neposkytuje žádnou účinnou kortikální stimulaci.

Pokud by výsledky studie zaměřené na zjištění dávky prokázaly nízkou dávku a minimální dobu potřebnou k dosažení terapeutického účinku (např. 15 sezení během 3 dnů), výzkumníci přistoupí k simulované zkřížené studii, ve které každý pacient dostane buď léčbu nebo nejprve falešnou intervenci, následovanou 4denním vymývacím obdobím, po kterém dostanou buď léčbu, nebo falešnou intervenci (podle toho, co neobdrželi v prvním kole). Každý pacient tak slouží jako jeho vlastní kontrola. Případně, pokud by výsledky prokázaly vysokou dávku a časovou náročnost (např. K dosažení terapeutického účinku je zapotřebí 40 sezení po dobu 5 dnů), vyšetřovatelé budou pokračovat s plánem falešné kontroly, ve kterém bude každý pacient randomizován tak, aby dostal buď pouze rTMS, nebo pouze falešnou kontrolu. Toto rozhodnutí je založeno na zdůvodnění, že by bylo příliš těžkopádné žádat pacienty, aby věnovali minimálně 2 celé týdny (5 dnů léčbě nebo simulované léčbě, po níž následuje 4denní vymývací období, po kterém následuje dalších 5 dnů léčby nebo simulace) k této studii, vzhledem k tomu, že tito jedinci trpí pokročilým onemocněním.

Velikost vzorku

Aby se usnadnilo stanovení dávky v otevřené studii fáze 2a, výzkumníci zařadí pacienty, dokud nebude identifikován jasný práh pro terapeutický účinek, maximálně 15 pacientů.

Pro fázi 2b studie proveditelnosti a účinnosti se výzkumníci zaměří na nábor 25 pacientů pro falešný zkřížený design nebo 40 pacientů (n=20 ošetření a n=20 kontrola) pro falešný-kontrolní design.

Nábor

Každý pacient přijatý na PC jednotku bude automaticky vyšetřen na způsobilost výzkumným pracovníkem a ošetřujícím lékařem PCU. Výzkumní pracovníci se podívají na skóre každého nově přijatého pacienta Edmonton Symptom Assessment System (ESAS) v lékařské tabulce. Skóre 7 nebo vyšší na subškále Deprese, Úzkost nebo Pohoda ESAS přiměje výzkumný personál, aby se obrátil na lékaře pacienta, aby se ujistil, že pacientovi zbývá déle než 1 měsíc života a je schopen (fyzicky a kognitivně) participovat. ve studiu. Oba potenciální účastníci a jejich lékař vyplní screeningový dotazník, aby se ujistili, že nejsou kontraindikace léčby rTMS.

Potenciální účastníky z komunity určí člen jejich regionálního týmu paliativní péče (RPCT). Skóre 7 nebo vyšší na subškále Deprese, úzkost nebo pohoda ESAS a očekávání, že pacientovi zbývá více než 1 měsíc života, zatímco je schopen (fyzicky a kognitivně) účastnit se studie, spustí RPCT člena, aby oslovil pacienta a zjistil, zda má o studii zájem. Jak potenciální účastníci, tak jejich poskytovatel zdravotní péče vyplní screeningový dotazník, aby se ujistili, že k léčbě rTMS nejsou žádné kontraindikace.

Pro fázi 2b zkoušky proveditelnosti a předběžné zkoušky účinnosti budou kontroly přijaty stejným způsobem.

Alokace a zaslepení

Vyšetřovatelé použijí pro klinické studie generátor náhodných sekvencí. Informace o alokační sekvenci bude k dispozici pouze vyškolenému výzkumnému pracovníkovi, který spravuje rTMS.

Během fáze 2b klinické studie proveditelnosti a předběžné účinnosti budou účastníci randomizováni k léčbě versus falešná léčba (buď pořadí léčby vs. falešné je randomizováno ve falešném křížení, nebo příjem léčby či falešné léčby je randomizován v designu falešné kontroly ). Účastníci nebudou informováni o svém statusu randomizace a přidělení léčby (tj. oslepení účastníků).

Vyšetřovatelé studie budou také zaslepeni, pokud jde o přidělování intervencí. Jedinou osobou, která bude vědět o přidělení zásahu účastníka, je vyškolený operátor rTMS, který bude provádět zásah.

Statistické metody

Analýza výsledků studie pro studii zjišťování dávek bude popisná a korelační. Vyšetřovatelé použijí deskriptivní statistiku ke zkoumání charakteristik účastníků, kteří měli pozitivní odpověď na rTMS/ reagovali nejrychleji ve srovnání s charakteristikami účastníků, kteří nereagovali na léčbu rTMS/měli pomalejší odpověď. K vyhodnocení dávky použijeme také deskriptivní měřítka (průměr, medián a příslušné odhady spolehlivosti), když například 50 % účastníků zaznamenalo zlepšení symptomů.

Hlavní analýzy výsledků proveditelnosti jak ve studii zaměřené na zjištění dávky, tak ve studii fáze 2b budou zahrnovat výpočet výsledků pomocí deskriptivní statistiky s 95% intervaly spolehlivosti. Protože hlavním cílem je odhad spíše než testování hypotéz, budou pro primární a sekundární měření účinnosti vypočteny odhady rozptylu a velikosti účinku s 95% intervaly spolehlivosti ve prospěch testování významnosti.

Analýza pro fázi 2b studie bude konkrétně přijímat záměr léčit. Posouzení zkříženého účinku, pokud bychom použili falešný zkřížený design, bude využívat statistickou analýzu porovnávající změnu symptomů mezi obdobím před a po léčbě u každého pacienta během falešného období oproti aktivnímu období. Posouzení rozdílu mezi skupinami bude provedeno v případě použití falešné kontroly.