Studie hodnotící bezpečnost a účinnost venetoclaxu v kombinaci s trastuzumabem emtansinem u pacientek s dříve léčeným HER2-pozitivním lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu

Kritéria pro zařazení

• Histologicky nebo cytologicky potvrzený invazivní metastatický karcinom prsu (MBC) nebo lokálně pokročilý karcinom prsu (LABC), který je nevyléčitelný, neresekovatelný a dříve léčený multimodalitní terapií
• Měřitelné onemocnění, které lze vyhodnotit podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) v1.1
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Ochota poskytnout vzorek biopsie nádoru v době screeningu
• Lokální histologické nebo cytologické potvrzení stavu estrogenového receptoru (ER) a/nebo progesteronového receptoru, jak je definováno pomocí imunohistochemie (IHC) podle kritérií American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists
• Procento pozitivity ER a/nebo progesteronového receptoru, je-li k dispozici
• Ochota poskytnout vzorky krve v době screeningu, studie a progrese pro průzkumný výzkum biomarkerů
• HER2-pozitivní BC, jak je definováno IHC skóre 3+ nebo gen amplifikován in situ hybridizací (ISH), jak je definováno poměrem >/= 2,0 pro počet kopií genu HER2 k počtu kopií chromozomu 17
• Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů
• Screening ejekční frakce levé komory (LVEF) >/= 50 % na echokardiogramu (ECHO) nebo skenování s vícenásobnou akvizicí (MUGA)
• Negativní test na HIV, povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), test na celkové jádrové protilátky proti hepatitidě B (HBcAb) při screeningu nebo pozitivní celkový test HBcAb následovaný negativním testem DNA viru hepatitidy B (HBV) při screeningu
• Negativní test na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) při screeningu nebo pozitivní test na protilátky HCV následovaný negativním testem HCV RNA při screeningu
• Pro ženy ve fertilním věku: souhlas s tím, že zůstanou abstinují (zdrží se heterosexuálního styku) nebo budou používat antikoncepční metody, které vedou k míře selhání < 1 % ročně během období léčby a po dobu nejméně 30 dnů po poslední dávce venetoklaxu nebo 7 měsíců po poslední dávce trastuzumab emtansinu
• Pro muže: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční metody a souhlas zdržet se darování spermatu během léčebného období a po dobu nejméně 30 dnů po poslední dávce venetoklaxu nebo 7 měsíců po poslední dávce trastuzumabu emtansin

Kritéria zahrnutí pouze pro fázi expanze

Kromě obecných kritérií pro zařazení do studie musí účastníci expanzní fáze splňovat také následující kritéria:

• Kohorta prodělaná trastuzumab emtansinem: progrese onemocnění během nebo po trastuzumab emtasinu v pokročilém/metastatickém stavu nebo recidiva onemocnění v neoadjuvantní/adjuvantní léčbě; Alespoň 50 % účastníků expanzní kohorty musí mít nádor, který je vysoký Bcl-2 (definovaný jako >50 % nádorových buněk obarvených intenzitou imunohistochemie (IHC) 2+ nebo 3+)
• Kohorta prodělaná trastuzumab deruxtakanem (DS-8201a): Progrese onemocnění během nebo po trastuzumab deruxtekanu v pokročilém/metastatickém stavu; Předchozí trastuzumab emtansin v jakémkoli nastavení je povolen; Alespoň 50 % účastníků expanzní kohorty musí mít nádor, který je vysoký Bcl-2

Kritéria vyloučení

• Příjem jakéhokoli protirakovinového léku/biologické nebo výzkumné léčby 21 dní před 1. cyklem, 1. den, kromě hormonální terapie, kterou lze podat až 7 dní před 1. cyklem, 1. den
• Radiační terapie během 2 týdnů před cyklem 1, dnem 1
• Anamnéza expozice následujícím kumulativním dávkám antracyklinů, jak je uvedeno: doxorubicin >500 mg/m2; Lipozomální doxorubicin >500 mg/m2; epirubucin >720 mg/m2; mitoxantron >120 mg/m2; Idarubicin >90 mg/m2. Pokud byl použit jiný antracyklin nebo více než jeden antracyklin, pak kumulativní dávka nesmí překročit ekvivalent 500 mg/m2 doxorubicinu.
• Anamnéza jiné malignity během předchozích 5 let
• Kardiopulmonální dysfunkce
• Současné těžké, nekontrolované systémové onemocnění
• Velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před randomizací nebo předvídáním potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studijní léčby
• Známá aktivní bakteriální, virová, plísňová, mykobakteriální, parazitární nebo jiná infekce (kromě plísňových infekcí nehtových lůžek) při zápisu do studie nebo jakákoli větší epizoda infekce vyžadující léčbu IV antibiotiky nebo hospitalizaci (v souvislosti s dokončením léčby antibiotiky ) do 4 týdnů před 1. cyklem, dnem 1
• Klinicky významná anamnéza onemocnění jater, včetně cirhózy, současného zneužívání alkoholu, autoimunitních jaterních poruch, sklerózní cholangitidy nebo aktivní infekce HBV nebo HCV)
• Nekontrolovaná autoimunitní hemolytická anémie nebo imunitní trombocytopenie
• Známá infekce HIV nebo infekce virem lidské T-buněčné leukémie 1
• Komprese míchy nebyla definitivně léčena chirurgickým zákrokem a/nebo ozařováním nebo dříve diagnostikovaná a léčená komprese míchy bez důkazu, že onemocnění bylo klinicky stabilní déle než 2 týdny před randomizací
• Známé onemocnění centrálního nervového systému (CNS).
• Leptomeningeální onemocnění
• Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní postupy
• Nekontrolovaná hyperkalcémie nebo symptomatická hyperkalcémie vyžadující pokračování v léčbě bisfosfonáty
• Aktuální stupeň >/= 3 periferní neuropatie
• Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti v anamnéze na chimérické nebo humanizované protilátky, pomocné látky jakýchkoli léků formulovaných v polysorbátu 80 nebo 20 nebo fúzních proteinech
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů
• Těhotné nebo kojící nebo zamýšlející otěhotnět během studie nebo do 30 dnů po poslední dávce venetoklaxu nebo 7 měsíců po poslední dávce trastuzumab emtansinu po poslední dávce studijní léčby, podle toho, co nastane později
• Konzumace grapefruitu, grapefruitových produktů, sevillských pomerančů nebo starfruitu během 3 dnů před očekávanou první dávkou studovaného léku až do poslední dávky studovaného léku
• Podání živé, oslabené vakcíny během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby takové vakcíny během studie
• Podle úsudku vyšetřovatele zneužívání nelegálních drog nebo alkoholu během 12 měsíců před screeningem
• Malabsorpční syndrom nebo jiný stav, který by narušoval enterální absorpci
• Anamnéza aktivního zánětlivého onemocnění střev (např. Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida) vyžadující specifickou medikaci během 12 měsíců před randomizací, nebo aktivní a nekontrolovaný zánět střev (např. divertikulitida) v době randomizace
• Neschopnost nebo neochota spolknout velké množství tablet
• Známá hypersenzitivita na venetoklax nebo trastuzumab emtansin nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku
• Jakýkoli závažný zdravotní stav nebo abnormalita v klinických laboratorních testech, které podle úsudku zkoušejícího znemožňují pacientovi bezpečnou účast ve studii a dokončení studie
• Jiné zdravotní nebo psychiatrické stavy, které podle názoru zkoušejícího mohou narušovat účast pacienta ve studii
• Krevní transfuze, pokud jsou prováděny do 2 týdnů před screeningem

Kritéria vyloučení pro randomizovanou fázi II

Kromě obecných kritérií vyloučení budou vyloučeni účastníci randomizované fáze II, kteří splňují následující kritéria:

• Předchozí léčba trastuzumab emtansinem v jakémkoli nastavení (neoadjuvantní/adjuvantní nebo pokročilé/metastatické nastavení)
• Předchozí léčba venetoklaxem v jakémkoli prostředí
• Předchozí léčba konjugáty anti-HER2 protilátka a léčivo (např. trastuzumab deruxtecan [DS-8201a]), margetuximab, pyrotinib nebo tucatinib)