Účinek kyseliny zoledronové na pacienty s osteoartrózou kyčle

Pozadí Osteoartróza kyčelního kloubu (OA) je jedním z nejčastějších onemocnění postihujících stárnoucí populaci. Dosud nebyla vyvinuta žádná specifická a bezpečná léčba zpomalující rozvoj OA kyčle, která se odráží ve zmenšeném zúžení kloubní štěrbiny. Implantace protézy kyčle byla velkým úspěchem, ale je nákladná a vytváří velký finanční tlak na nemocnice a národní zdravotnické programy. Představuje také riziko závažných komplikací. Současné možnosti nechirurgické léčby se zaměřují na léčbu bolesti a fyzioterapii.

Bylo prokázáno, že bisfosfonáty mají četné příznivé účinky na OA, nejen prostřednictvím účinků na subchondrální kost, ale také prostřednictvím chondroprotekce a možná inhibicí synovitidy. Studie na zvířatech prokázaly, že bisfosfonáty chrání před degradací subchondrální kosti a chrání kloubní chrupavku u myší a potkanů ​​s OA. Snahy o další zlepšení subchondrální kosti pomocí kombinace kyseliny zoledronové (ZA) a parathormonu (PTH) se však ukázaly jako neúčinné.

Zdůvodnění studie Účinky bisfosfonátů u OA

Bisfosfonáty se mohou zaměřit na rozvoj bolesti a OA několika různými mechanismy:

Anti-osteoklastické působení:

Zvýšený kostní obrat u OA způsobuje úbytek kostní hmoty a osteoporózu subchondrální kosti pod zesílenou subchondrální ploténkou, což mění flexibilitu a zvyšuje riziko mikrofraktur, které mohou způsobit léze kostní dřeně (BML) u OA. Bisfosfonáty mohou také zvýšit pevnost subchondrální kosti snížením obratu a zlepšením vlastností kostního materiálu.

Osteoklasty zprostředkovávají rozšíření kanálků z dřeňových prostorů do nekalcifikované kloubní chrupavky. To vede ke ztrátě integrity na osteochondrálním spojení, což vystavuje subchondrální nervy prozánětlivým faktorům a faktorům vyvolávajícím bolest ze synoviální tekutiny. Bylo také prokázáno, že tento účinek vyvolává růst senzorických nervů do nekalcifikované kloubní chrupavky.

Osteoklasty mohou také snižovat pH na osteochondrálním spojení, čímž senzibilizují a aktivují senzorické nervy působením na iontové kanály na jejich periferních zakončeních.

Účinky na synovitidu Synovitida je nedílnou součástí patogeneze OA. Mnohojaderné obří buňky byly popsány u synovitidy, tyto buňky jsou cílem pro bisfosfonáty stejně jako osteoklasty a mohou být zodpovědné za pozitivní účinky zaznamenané u synovitidy. Bylo skutečně prokázáno, že bisfosfonáty inhibují aktivaci makrofágů v synovii a snižují synovitidu Účinky na léze kostní dřeně Tvorba edému kostní dřeně (BME, léze kostní dřeně) je součástí patogeneze OA a je spojena s progresivním onemocněním a invaliditou. Několik studií prokázalo, že zvýšená remodelační aktivita v subchondrální oblasti je spojena se zvýšenými lézemi chrupavky a vlastní studie výzkumníků podporované grantem od HSØ (South-East Health Region of Norway) prokázaly, že přítomnost zvýšené remodelační aktivity a vaskularizace lézí kostní dřeně také vykazují souvislost s degradací chrupavky. Bisfosfonáty mohou cílit jak na zvýšení obratu, tak i na angiogenezi jako bisfosfonáty, a zejména ZA; vykazují výrazné antiangiogenní účinky.

Přímé účinky na chondrocyty Chondroprotekce s menší fibrilací a ulcerací byla prokázána u ZA na modelech OA u králíků a psů a byla vyslovena hypotéza, že bisfosfonáty mohou mít anabolický účinek na chondrocyty. U lidí bylo prokázáno, že několik bisfosfonátů snižuje degradaci chrupavky, jak se odráží v biomarkeru CTXII (C-terminální telopeptidy kolagenu typu 2).

Klinické studie testující bisfosfonáty u OA Bisfosfonáty byly prospektivně testovány jako léčebné modality v předchozích klinických studiích na lidech s nejednoznačnými výsledky. Jedna studie testovala účinky méně účinného bisfosfonátu (risedronátu) se 4 různými dávkami (5 a 15 mg denně, 35 a 50 mg/týden) u OA kolena. Šířka kloubního prostoru ve skupině s placebem se nevýznamně zmenšila o 8 mm vs. 4 a 1 mm ve skupinách 5 a 15 mg, v daném pořadí a skóre bolesti nevykazovalo významné snížení. Kromě toho byla náhodně skupina s placebem ve studii Risedronate velmi zdravá, protože během zkušebního období nevykazovala zhoršení symptomů. To mohlo dále ohrozit výsledek pokusu. Markery degradace chrupavky však odhalily významné snížení. V japonské studii zkoumající účinky jiného perorálního bisfosfonátu, alendronátu, však Nishii et al. prokázaly významné snížení skóre bolesti VAS a WOMAC po dobu až 24 měsíců.

Nedostatečná účinnost perorálních bisfosfonátů u OA byla primárně připisována jejich špatné absorpci vedoucí k nižší Cmax po podání (24). Proto se novější studie zaměřily na iv podávání, kde bude Cmax mnohem vyšší. Varenna et al randomizovali 64 pacientů s OA a prokazatelnou BML na MRI, aby dostali buď 4 iv. dávky (100 mg na infuzi bisfosfonátu neridronátu nebo placeba. Prokázali významné snížení bolesti, snížení používání analgetik a zlepšení QoL po 50 dnech. Podobná zlepšení byla hlášena 5 týdnů po intraartikulárním podání bisfosfonát-klodronátu. Údaje z iniciativy Osteoarthritis prokázaly, že pacienti léčení iv bisfosfonát zoledronovou kyselinou pro osteoporózu vykazovali významné snížení skóre bolesti OA po dobu až 3 let. V pozdější studii Laslett et al prokázali významné účinky na velikost edému kostní dřeně a bolest při OA po dobu 1 roku. Dávky podávané v intravenózních studiích byly mnohem vyšší než ve studiích s perorálním podáváním.

Odůvodnění dávkování a placeba Zdá se, že dávka potřebná pro účinek na OA by měla být vyšší než dávka, která se používá k léčbě osteoporózy, jak ukázali Varenna et al. Proto v této studii vyšetřovatelé zvolili léčbu dvěma dávkami ZA.

Protože neexistuje žádná vyléčitelná léčba OA, nejlepším standardem péče je zmírnění pomocí paracetamolu, NSAID nebo v některých případech opioidů. Mnoho pacientů již používá jeden nebo více z nich, když jsou odesláni k chirurgickému vyšetření. Jedním z koncových bodů této studie je registrace užívání těchto léků před a po léčbě. Užívání paracetamolu místo placeba by mohlo potenciálně vést k nadměrnému užívání, protože jej lze koupit volně prodejný. Kontraindikace NSAID je běžná u starší populace a mohla by vyloučit mnoho účastníků.

Simulace reakce aktivní fáze běžně pozorované u infuze ZA s aktivním placebem je obtížná. Podávání prednisolonu a NSAID by však mělo příznaky minimalizovat.

Zkušenosti zkoušejících Na základě publikovaných zkušeností s kyselinou zoledronovou u OA podali zkoušející dvě dávky IV. Kyselina zoledronová (5 mg) s 3měsíčním intervalem u pacientů s osteoporózou a OA kyčle a kolena a prokazatelnou BML na MRI. Dávkovací režim byl založen na předchozích studiích uvádějících účinky kyseliny zoledronové na edém kostní dřeně při přechodné osteoporóze. Pacienti dosáhli signifikantní redukce bolesti hodnocené pomocí VAS v období 3 a 6 měsíců. VAS se snížil o 85 % z 6,8 (SD 1,8) na začátku na 1,0 (0,9) ve 3. měsíci a 0,9 (0,9) v 6. měsíci (ANOVA p > 0,001). Mezi nimi byli 3 pacienti plánovaní na operaci. 80 % pacientů bylo sledováno déle než 1 rok a stále vykazují stejný stupeň snížení bolesti a zvýšení mobility.

Rizika versus přínosy Rizika chirurgického zákroku implantátu jsou četná, včetně infekce, trombózy, dislokace, zlomeniny a ve vzácných případech smrti. Bezpečná a účinná konzervativní léčba proto může pacienta zachránit od zbytečných komplikací. Přežití kyčelních implantátů se v posledních desetiletích výrazně zlepšilo, ale mladším pacientům hrozí, že budou během svého života potřebovat jednu nebo více revizí. Revizní operace jsou náchylnější ke komplikacím.

Cílem této léčby je oddálit nebo předejít nutnosti operace implantátu. Kvůli účasti pacienti odloží případnou operaci o 12 měsíců. Ti, kteří jsou zařazeni do skupiny s placebem, nebudou dostávat žádnou aktivní léčbu a nemohou očekávat jinou lepší funkci než placebo efekt. Pacienti mohou ze studie kdykoli odstoupit.

Ačkoli ZA není schválen pro léčbu OA, je považován za bezpečný pro použití u dospělých. Nežádoucí účinky ZA jsou zřídka závažné. Známé nežádoucí účinky, jako je atypická zlomenina stehenní kosti a osteonekróza čelistní kosti, jsou extrémně vzácné (1/10 000-1/100 000). Reakce akutní fáze jsou časté (30 %), ale obvykle mírné až středně závažné a trvají 1-3 dny. Příznaky lze zmírnit paracetamolem, NSAID nebo prednisolonem.

Mikroindentace zahrnuje injekci lokálních anestetik a vpich jehlou do tibiální kosti. Nebyly zaznamenány žádné závažné nežádoucí účinky.

Magnetická rezonance nepředstavuje žádná rizika vzhledem k tomu, že účastník nemá žádné kontraindikace k zobrazování, jako jsou kovové nebo elektronické implantáty citlivé na magnetické síly.