Srdeční MRI a rejekce srdečního aloštěpu

Dosavadní stav techniky Transplantace srdce je léčbou pro vybrané pacienty s konečným stadiem srdečního selhání. Zlepšení imunosupresivní terapie a péče o pacienty prodloužily očekávanou délku života pacientů po transplantaci srdce. Jednoroční přežití je 90 % a 80 %, přičemž ve Finsku přežívá 8–15 let po transplantaci 65 % dětských a 49 % dospělých pacientů. Navzdory tomuto úspěchu zůstává odmítnutí „Achillovou patou“ transplantace srdce. Včasná detekce akutní rejekce a vaskulopatie srdečního štěpu (chronická rejekce) jsou prvořadé, aby se zabránilo ztrátě štěpu. Na rozdíl od transplantace ledvin a jater neexistují žádné klinicky ověřené biomarkery pro detekci odmítnutí transplantátu srdce.

Biopsie a invazivní koronární angiografie jsou široce akceptovány jako zlatý standard pro diagnostiku akutní rejekce štěpu a chronické rejekce (vaskulopatie) jak u pediatrických, tak u dospělých příjemců srdečního transplantátu. Biopsie jsou však invazivní a nesou významné riziko komplikací vzhledem k tomu, že většina endokardiálních biopsií se provádí u asymptomatických pacientů. Histologické hodnocení biopsií je navíc často subjektivní. Vzhledem k nedostatku konsenzu jsou protokoly biopsie specifické pro centrum a závisí na zkušenostech a osobních preferencích transplantačního týmu. Helsinský dětský transplantační protokol lze považovat za vysoce intenzivní bioptické centrum. V nejlepším případě mohou rutinní kontrolní biopsie odhalit pozdní epizody středně těžké až těžké rejekce u dětí s 8% - 10% roční incidencí až do 11 let po transplantaci. Neexistuje však žádná korelace mezi intenzitou biopsií a incidencí rejekce nebo 4letou mortalitou v dětské populaci, což naznačuje potřebu jiných monitorovacích postupů pro rejekci.

Srdeční MRI. Pokročilé multimodální zobrazovací techniky, jako je zobrazování srdeční magnetickou rezonancí (MRI), mohou poskytnout budoucí alternativu k monitorovacím postupům u dětí a dospělých po transplantaci srdce. To má potenciál snížit frekvenci biopsií a ozařování, zejména u pacientů s nízkým rizikem. MRI srdce může posoudit změny myokardu v průběhu času po transplantaci. U pacientů po transplantaci srdce MRI usnadňuje detekci akutní a chronické rejekce a umožňuje sledování postupné nepříznivé remodelace. Volumetrické hodnocení komor může dále nezávisle předpovídat hospitalizace a mortalitu. Nejrozšířenějšími parametry MRI pro detekci akutní rejekce jsou relaxační časy T2 (označuje edém myokardu) a T1 (označuje extracelulární objemovou frakci (ECV) a fibrózu). Dále bylo pro detekci chronických změn myokardu použito hodnocení globální funkce levé komory, analýza kmene myokardu a také pozdní zesílení gadolinia (LGE). Kromě LGE a ECV lze všechny měřit neinvazivně bez potřeby kontrastu gadolinia.

Dokonce i výsledky biopsie nemusí předpovědět odmítnutí. Retrospektivní studie dospělých zjistila, že čas T2 ≥ 56 ms měl 97 % negativní prediktivní hodnotu pro detekci akutní rejekce stupně > 2. Je zajímavé, že až u 80 % pacientů se současnou negativní biopsií, ale prodlouženým relaxačním časem T2 došlo k akutní rejekci v následujících 30 dnů. Studie naznačila, že měření času T2 může být stejné nebo dokonce lepší než biopsie. Využití T2 relaxačního času časně po transplantaci je však omezené, protože může být během prvních 25 dnů po transplantaci zvýšeno bez ohledu na stav rejekce.

Kontrastní magnetická rezonance s gadoliniem může poskytnout další informace o relaxačních časech T2 a T1 a dále omezit potřebu biopsií. Dokáže identifikovat oblasti zánětu myokardu, zjizvení a difuzní fibrózu a také posoudit perfuzi myokardu. Prevalence pozdního zesílení gadolinia se zvyšuje se závažností rejekce, zatímco časné zesílení gadolinia odráží expanzi extracelulárního prostoru sekundární k akutní nekróze a edému. Jak edém myokardu (identifikovaný na T2-váženém zobrazení), tak časné zvýšení kontrastu myokardu odlišují pacienty s rejekcí stupně 2R Mezinárodní společností pro transplantaci srdce a plic (ISHLT) od pacientů se stupněm 1R a 0R. Dále bylo hlášeno, že pozdní zlepšení u sériově hodnocených pacientů po transplantaci je spojeno s významnými nepříznivými srdečními příhodami a mortalitou. Nedávná studie u 20 dětských pacientů po transplantaci srdce ukázala, že markery fibrózy odvozené z MRI korelují se závažností fibrózy při biopsii. I když je substituční fibróza nevratná, ostatní MRI měření se v průběhu času mění. Sériové zobrazování proto může poskytnout pohled nejen na progresi onemocnění, ale také na účinnost léčby. To je zvláště důležité u akutní rejekce, kde lze hodnocení edému myokardu s mapováním T2 a intersticiální expanzí nebo fibrózou (mapování T1) provést s podáním kontrastních látek i bez nich a mohlo by snadno omezit počet biopsií.

Hypotéza

Neinvazivní zobrazení srdeční MRI může nahradit tradiční invazivní diagnostické postupy při detekci rejekce aloštěpu u pacientů po transplantaci srdce. Tato nová zobrazovací strategie sníží kumulativní stres a záření a bude vodítkem pro klinické rozhodování u těchto těžce nemocných pacientů.

Pacienti a metody V této prospektivní zaslepené studii budou v letech 2020-2021 shromažďována data z MRI srdce o nových transplantacích srdce (N = 72, včetně pediatrických a dospělých pacientů). Odhadovaný celkový počet invazivních biopsií v dětské populaci je 100-150/2y vzorků a počet dospělých bude třikrát vyšší (300-450/2y). Riziko primárního cíle akutní rejekce/imunoaktivace je nejvyšší během prvních pěti let po transplantaci. K imunoaktivaci dochází u 18 % a 10 % vzorků odebraných < 3 měsíce a > 3 měsíce po transplantaci. Nálezy imunoaktivace/rejekce srdeční MRI budou slepě porovnány s histologickou analýzou invazivní endokardiální biopsie provedené jedním patologem.

Výpočet velikosti vzorku (statistická konzultace Tero Vahlberg, PhD): Klinicky přijatelná citlivost pro srdeční MRI k detekci akutní rejekce je 80 %. Za předpokladu hladiny alfa 0,05, mezní chyby (přesnosti) 10 % pro citlivost a 15 % prevalence pro odmítnutí je požadovaná celková velikost vzorku 410 vzorků. Pro specificitu 80 % pro MRI srdce za použití stejných předpokladů je požadovaná celková velikost vzorku 72 pacientů.

Požadovaná velikost vzorku je 410 biopsií a odhadovaná doba potřebná pro sběr dat je dva roky. Data pak mají dostatečnou sílu k zodpovězení otázky - zda lze MRI použít jako neinvazivní diagnostický nástroj pro detekci akutní rejekce jako takové, nebo zda ji lze použít jako první neinvazivní screeningový nástroj pro detekci těch, kteří potřebují podrobnější invazivní studii. Budou použita MRI měření publikovaná u dospělých pro detekci rejekce nebo zánětu myokardu. Detekce sekundárního cíle vaskulopatie/chronické rejekce bude studována podobně jako akutní rejekce. Srdeční MRI studie zaměřené na nálezy vaskulopatie budou prováděny během ročních následných návštěv (dvakrát během období studie/na pacienta, celkem n=200). Fenotyp MRI bude porovnán s nálezy invazivní angiografie. Pokročilá echokardiografická měření budou dále využívána pro klinické, echokardiografické studie prováděné souběžně se studiemi MRI srdce. Pokročilá echokardiografická metodologie je založena na posledních 20 letech výzkumu skupiny. Stručně řečeno, metody používané pro funkční MRI studie jsou stejné jako metody používané v echo modalitě.

Etické aspekty Studie jsou navrženy tak, aby byly v souladu s Helsinskou deklarací a úmluvami Rady Evropy o lidských právech. Výsledky jsou posuzovány a publikovány anonymně. Všechny klinické studie splňují obecné etické požadavky na klinické studie. Vyšetřovatelé získali následující etická povolení od etické komise HUS.

Klinický význam studie Náš projekt je realistický a aktuální. Tento projekt si klade za cíl podporovat neinvazivní diagnostické strategie nahrazující tradiční invazivní postupy snižující kumulativní stres a radiaci u této skupiny těžce nemocných pacientů po transplantaci srdce. To bude možné vytvořením značného množství neinvazivních výzkumných dat o mechanismech myokardu po transplantaci. Vyšetřovatelé uznávají, že tento projekt je ambiciózní. Naše interdisciplinární výzkumná skupina má rozsáhlé zkušenosti s prací s navrhovanými metodami, které usnadňují úspěch tohoto projektu. Výsledky naší studie vytvoří základy pro nové protokoly k optimalizaci léčby a výsledků těchto pacientů. Metody, které výzkumníci používají, jsou ověřené a studie jsou dobře navrženy. Vyšetřovatelé jsou přesvědčeni, že výsledky studie do značné míry zlepší klinickou péči o tyto pacienty. Vzhledem k tomu, že zobrazování magnetickou rezonancí je levnější než invazivní postupy, tento přístup povede v dlouhodobém horizontu ke snížení nákladů na zdravotní péči.