Kombinovaná léčba hydroxychlorochinem a nitazoxanidem pro COVID-19

Vybrané léky

Bylo prokázáno, že hydroxychlorochin (analog chlorochinu) má in vitro aktivitu proti SARS-CoV. Klinický bezpečnostní profil hydroxychlorochinu je lepší než profil chlorochinu (při dlouhodobém užívání) a umožňuje vyšší denní dávku a má méně obav z lékových interakcí. Hydroxychlorochin má dlouhodobou bezpečnost (bezpečné bylo 600 mg/den po dobu 12 až 18 měsíců). Hydroxychlorochin účinně inhiboval jak vstupní, transportní, tak post-entry fáze SARS-CoV-2, podobně jako chlorochin, a jedna studie zjistila, že hydroxychlorochin je účinnější látkou než chlorochin při inhibici SARS-CoV-2 in vitro. Hydroxychlorochin působí jako slabá báze, která může změnit pH kyselých intracelulárních organel včetně endozomů/lysozomů, což je nezbytné pro membránovou fúzi. Kromě toho významný pokles produkce prozánětlivých markerů a cytokinů s hydroxychlorochinem učinil z této látky úspěšnou chorobu modifikující protizánětlivou látku v léčbě různých autoimunitních onemocnění. Dalším problémem, který je třeba zvážit u vážně nemocných pacientů, je cytokinová bouře spojená se závažností onemocnění SARS-CoV-2.

V současné době nejsou k dispozici žádné údaje z randomizovaných klinických studií (RCT), které by poskytovaly informace pro klinické pokyny ohledně použití, dávkování nebo trvání hydroxychlorochinu pro profylaxi nebo léčbu infekce SARS-CoV-2. Ačkoli optimální dávkování a trvání hydroxychlorochinu pro léčbu COVID-19 nejsou známy, někteří američtí lékaři uvádějí neoficiálně odlišné dávkování hydroxychlorochinu, jako je 400 mg dvakrát denně první den a poté denně po dobu 5 dnů; 400 mg dvakrát denně první den, poté 200 mg dvakrát denně po dobu 4 dnů; 600 mg dvakrát denně první den, poté 400 mg denně ve dnech 2-5. V nedávné klinické studii byl u pacientů s COVID-19 použit hydroxychlorochin sulfát 200 mg třikrát denně po dobu deseti dnů.

Nitazoxanid je původně vyvinut jako antiprotozoální činidlo a má širokospektrální antivirovou aktivitu, která prochází vývojem pro léčbu chřipky a jiných virových respiračních infekcí. Kromě své antivirové aktivity nitazoxanid inhibuje produkci prozánětlivých cytokinů TNF-α, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 a IL-10 v mononukleárních buňkách periferní krve. Nitazoxanid by mohl zlepšit výsledky u pacientů infikovaných MERS-CoV potlačením nadprodukce prozánětlivých cytokinů, včetně IL-6. Nitazoxanid byl testován v klinickém prostředí pro léčbu akutní nekomplikované chřipky, kde subjekty dostávaly buď 600 nebo 300 mg nitazoxanidu nebo placebo perorálně dvakrát denně po dobu pěti dnů a byly sledovány po dobu 28 dnů. U jedinců, kteří dostávali nitazoxanid 600 mg dvakrát denně, došlo ke kratší době do zmírnění příznaků ve srovnání s jedinci, kteří dostávali 300 mg nitazoxanidu dvakrát denně, což bylo naopak kratší než u placeba.

Podle Národní zdravotní komise Čínské lidové republiky chybí účinná antivirová terapie proti COVID-19. Téměř všichni pacienti, kteří trpěli pneumonií spojenou s COVID-19, přijali kyslíkovou terapii a WHO doporučila mimotělní membránovou oxygenaci (ECMO) pacientům s refrakterní hypoxémií. Záchranná léčba rekonvalescentní plazmou a imunoglobulinem G je dodávána u některých kritických případů podle jejich stavu.

Zdůvodnění použití kombinace hydoxychlorochinu a nitazoxanidu k léčbě pacientů infikovaných COVID-19 je založeno na antivirové a protizánětlivé aktivitě vybraných léků. Vzhledem k tomu, že tato dvě léčiva vykazují různé způsoby účinku, bylo by užitečné potlačit virovou infekci prostřednictvím zacílení na různá místa v patofyziologii onemocnění.

Diagnostická kritéria

Instituce pro výzkum virů v Číně provedla předběžnou identifikaci SARS-CoV-2 prostřednictvím klasických Kochových postulátů a pozorováním jeho morfologie pomocí elektronové mikroskopie. Dosud zlatou metodou klinické diagnostiky COVID-19 je detekce nukleových kyselin ve výtěru z nosu a krku nebo z jiných vzorků dýchacích cest pomocí PCR v reálném čase a další potvrzení sekvenováním nové generace.

Nežádoucí účinky hydroxychlorochinu

• Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou mírná nevolnost a občasné žaludeční křeče s mírným průjmem, snížená chuť k jídlu a zvracení
• Nejzávažnějšími nežádoucími účinky jsou retinopatie a srdeční problémy
• Dlouhodobé užívání může způsobit jaterní toxicitu. Kontraindikace Hydroxychlorochinu
• Srdeční onemocnění, cukrovka nebo psoriáza.
• Lék přechází do mateřského mléka, proto by ho měly těhotné a kojící ženy používat opatrně

Interakce hydroxychlorochinu

• Antacida mohou snižovat absorpci hydroxychlorochinu.
• Neostigmin i pyridostigmin antagonizují účinek hydroxychlorochinu.
• U pacientů s deficitem glukózo-6-fosfátdehydrogenázy může existovat souvislost mezi hydroxychlorochinem a hemolytickou anémií.
• digoxin; současné podávání s hydroxychlorochinem může vést ke zvýšení hladin digoxinu v séru.
• Inzulin nebo antidiabetika; současné podávání s hydroxychlorochinem může zvýšit účinky hypoglykemické léčby.
• Hydroxychlorochin prodlužuje QT interval a může zvýšit riziko indukce ventrikulárních arytmií, pokud je užíván současně s jinými arytmogenními léky.
• Meflochin a další léky, které snižují konvulzivní práh, mohou při současném podávání s Hydroxychlorochinem existovat zvýšené riziko křečí.
• Současné užívání hydroxychlorochinu s antiepileptiky může narušit antiepileptický účinek.
• Při současném užívání cyklosporinu s hydroxychlorochinem byla hlášena zvýšená plazmatická hladina cyklosporinu.

Nežádoucí účinky Nitazoxanidu

Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou GIT jako nauzea a občasné žaludeční křeče s mírným průjmem, snížená chuť k jídlu a zvracení. Nežádoucí účinky na nervový systém jako bolest hlavy, závratě, somnolence, nespavost, třes a hypestezie byly hlášeny u méně než 1 % pacientů.

Kontraindikace Nitazoxanidu

Neexistují žádné údaje o vylučování nitazoxanidu do lidského mléka. Výrobce doporučuje opatrnost při podávání Nitazoxanidu kojícím ženám.

Tizoxanid (aktivní metabolit nitazoxanidu) se silně váže na plazmatické bílkoviny (> 99,9 %). Proto je nutné sledovat nežádoucí účinky při současném podávání nitazoxanidu s jinými léky vysoce vázanými na plazmatické proteiny s úzkými terapeutickými indexy, protože může dojít ke kompetici o vazebná místa (např. warfarin).

Varování

Nitazoxanid by měl být používán s opatrností u pacientů s významným poškozením ledvin a jater.

Cíle výzkumu

Pandemická nemoc COVID-19 je obzvláště důležitá v Egyptě, kde žije velká populace. Existuje akutní potřeba komplexní, nepřetržité a nákladově efektivní zdravotní péče pro infikované osoby. Včasná detekce a strategie prevence progrese COVID-19 by pro tyto pacienty znamenalo zásadní změnu a byla by také ekonomicky přínosná pro zemi s omezenými zdroji.

Tento výzkumný návrh byl použit jako praktická strategie pro poskytnutí vhodné lékové kombinace pro možnou léčbu pacientů infikovaných COVID-19. Tato kombinace léků může pomoci zabránit progresi respiračních komplikací. Toho lze dosáhnout prostřednictvím různých cílů takto:

1. Screening různých léků souvisejících s různými farmakologickými třídami v závislosti na jejich možné aktivitě proti viru COVID-19.
2. Poskytování nákladově efektivní a snadno implementovatelné léčebné strategie pro infikované pacienty a/nebo pacienty s vysokým rizikem rozvoje respiračního selhání.
3. Konečně tato klinická strategie zůstává důležitým cílem při zlepšování egyptského zdravotního stavu, který může lidem zachránit život a ušetřit spoustu peněz.

Rozsah práce

Rozsah práce bude probíhat prostřednictvím:

1. Použití nové lékové kombinace hydroxychlorochinu a nitazoxanidu k léčbě lidí infikovaných COVID-19. Vzhledem k tomu, že tato dvě léčiva vykazují různé způsoby účinku, bylo by užitečné potlačit virovou infekci prostřednictvím zacílení na různá místa v patofyziologii onemocnění.
2. Hodnocení účinku nové lékové kombinace na symptomatickou léčbu nově diagnostikovaných pacientů s COVID-19 prostřednictvím klinické studie navržené podle prozatímního návodu WHO (klinický management těžké akutní respirační infekce (SARI) při podezření na onemocnění COVID-19) zveřejněného na 13. března 2020.
3. Zkoumání dopadu nové kombinace léků na prevenci závažných kompilací, jako je syndrom akutní respirační tísně (ARDS).