LY3214996 Plus Abemaciclib u pacientů s recidivujícím glioblastomem

Kritéria pro zařazení:

1. Předchozí resekce histologicky diagnostikovaného gliomu IV. stupně podle WHO definovaného jako účastníci gliomu, kteří progredovali nebo po standardní léčbě (Stuppův režim), která zahrnovala maximální chirurgickou resekci, temozolomid a frakcionovanou radioterapii.
2. Recidiva musí být potvrzena diagnostickou biopsií s lokálním patologickým vyšetřením nebo MRI s kontrastem.
3. Účastníci musí mít předoperačně měřitelné onemocnění, definované jako alespoň 1 léze zvyšující kontrast, se 2 kolmými měřeními o délce alespoň 1 cm, podle kritérií RANO.
4. K dispozici je dostatek archivní tkáně pro potvrzení způsobilosti.
5. U gliomů musí archivní tkáň prokázat: (a) pozitivitu RB (≥20 %) na imunohistochemii (IHC); nebo žádné RB mutace na sekvenování nové generace (NGS), (b) chromozomální ztráta CDKN2A/B/C; nebo amplifikace CDK4/6 na čipu CGH nebo NGS, (c) pozitivita pERK (>30 %) na IHC.
6. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas (osobně nebo zákonem oprávněným zástupcem, je-li to relevantní).
7. Účastník dobrovolně souhlasil s účastí udělením písemného informovaného souhlasu (osobně nebo prostřednictvím zákonně oprávněného zástupce (zástupců) a souhlasu, pokud je to relevantní). Písemný informovaný souhlas s protokolem musí být získán před jakýmkoliv screeningovým postupem. Pokud souhlas nelze vyjádřit písemně, musí být formálně zdokumentován a dosvědčen, ideálně prostřednictvím nezávislého důvěryhodného svědka.
8. Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plány léčby, laboratorní testy a další postupy.
9. Věk ≥18 v době udělení souhlasu
10. Mít výkonnostní stav (PS) ≤2 na škále východní kooperativní onkologie (skupina (ECOG) (Oken et al. 1982)
11. Schopnost polykat perorální léky.

12. Účastník má adekvátní funkci kostní dřeně a orgánů, jak je definováno následujícími laboratorními hodnotami (podle posouzení místní laboratoře pro způsobilost):

    Přiměřená funkce kostní dřeně:

    • absolutní počet neutrofilů ≥1 000/mcL
    • krevní destičky (v době operace) ≥100 000/mcL
    • hemoglobin ≥8,0 g/dl Účastníci mohou dostat transfuze erytrocytů k dosažení této hladiny hemoglobinu podle uvážení zkoušejícího. Počáteční léčba nesmí začít dříve než den po transfuzi erytrocytů.

    Přiměřená funkce jater:

    • celkový bilirubin ≤ 1,5 X ULN Účastníci s Gilbertovým syndromem s celkovým bilirubinem ≤ 2,0 násobkem ULN a přímým bilirubinem v normálních mezích jsou povoleni.
    • AST(SGOT) ≤3 X institucionální ULN
    • ALT(SGPT) ≤3 X institucionální ULN
13. Potvrzený negativní těhotenský test v séru (β-hCG) před zahájením studijní léčby nebo účastnice nebo účastnice, která již není v plodném věku v důsledku chirurgické, chemické nebo přirozené menopauzy.
14. Pro ženy s reprodukčním potenciálem: používání vysoce účinné antikoncepce po dobu nejméně 1 měsíce před screeningem a souhlas s používáním takové metody během účasti ve studii a dalších 6 měsíců po ukončení podávání léčby.
15. Pro muže s reprodukčním potenciálem: použití kondomů nebo jiných metod k zajištění účinné antikoncepce s partnerem a dalších 6 měsíců po ukončení podávání léčby.
16. Souhlas s dodržováním zásad životního stylu po celou dobu studia
17. Účastníci, kteří podstoupili chemoterapii, se musí před 1. dnem zotavit (společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky [CTCAE] stupeň ≤1) z akutních účinků chemoterapie s výjimkou reziduální alopecie nebo periferní neuropatie 2. stupně. Mezi poslední dávkou chemoterapie a 1. dnem je vyžadováno vymývací období alespoň 21 dní (za předpokladu, že pacient nepodstoupil radioterapii).
18. Účastníci, kteří podstoupili radioterapii, museli dokončit a plně se zotavit z akutních účinků radioterapie. Mezi koncem radioterapie a 1. dnem je vyžadováno vymývací období alespoň 14 dní.

Kritéria vyloučení:

1. Současné použití antikoagulantu odvozeného od kumarinu pro léčbu, profylaxi nebo jinak. Povolena je terapie heparinem, nízkomolekulárním heparinem (LMWH) nebo fondaparinuxem.
2. Těhotenství nebo kojení.
3. Známé alergické reakce na složky abemaciclibu nebo LY3214996.
4. Aktivní infekce nebo horečka > 38,5 °C vyžadující systémovou antibiotickou, antifungální nebo antivirovou léčbu do 4 týdnů ode dne 1.
5. Je známo, že má aktivní (akutní nebo chronickou) nebo nekontrolovanou závažnou infekci, onemocnění jater, jako je cirhóza, dekompenzované onemocnění jater a aktivní a chronická hepatitida.
6. Známá aktivní systémová bakteriální infekce (vyžadující nitrožilní [IV] antibiotika v době zahájení studijní léčby), plísňová infekce nebo detekovatelná virová infekce (jako je známá pozitivita viru lidské imunodeficience nebo se známou aktivní hepatitidou B nebo C [například povrchová hepatitida B antigen pozitivní]. Pro zápis není vyžadován screening.
7. Mít v anamnéze centrální nebo rozvětvenou retinální arterii nebo venózní okluzi s významnou ztrátou zraku nebo jinými chorobami sítnice, které způsobují současné zhoršení zraku nebo by pravděpodobně způsobily poškození zraku během časového období studie.
8. Účastník má vážný a/nebo nekontrolovaný již existující zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího bránil účasti v této studii (například intersticiální plicní onemocnění, těžká dušnost v klidu nebo vyžadující kyslíkovou terapii, závažné poškození ledvin [např. odhadovaná clearance kreatininu <30 ml/min], anamnéza velké chirurgické resekce zahrnující žaludek nebo tenké střevo nebo již existující Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida nebo již existující chronický stav vedoucí k průjmu 2. nebo vyššího stupně na začátku studie).
9. Předchozí léčba jakýmkoli inhibitorem CDK4/6 nebo jakýmkoli inhibitorem ERK1/2. Předchozí terapie je definována jako terapeutické dávkování.
10. Léčba jiným hodnoceným lékem nebo jiná intervence do 30 dnů před zařazením nebo do 5 poločasů hodnoceného přípravku, podle toho, co je delší.
11. Mějte střední interval QT korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) ≥ 470 milisekund na screeningovém elektrokardiogramu (EKG) vypočítaný pomocí Bazettova vzorce.
12. Pacient má v osobní anamnéze některý z následujících stavů: synkopa kardiovaskulární etiologie, ventrikulární arytmie patologického původu (včetně mimo jiné komorové tachykardie a ventrikulární fibrilace) nebo náhlá srdeční zástava.