Niraparib v kombinaci s brivanibem nebo toripalimabem u pacientů s rakovinou děložního čípku (CQGOG0101)

Kritéria pro zařazení:

1. Žena ve věku ≥ 18 let a ≤ 70 let;
2. Pacienti se dobrovolně přihlásili k účasti na této studii, podepsali informovaný souhlas, dobrou shodu a spolupracovali při sledování;
3. Poškození subjektů způsobené jinou léčbou bylo obnoveno (stupeň NCI CTCAE verze 5.0 ≤ stupeň 1), skóre ECOG ≤ 2 body
4. Očekávané přežití je delší než 3 měsíce;
5. Patologická diagnostika cervikálního spinocelulárního karcinomu, adenokarcinomu a adenoskvamózního karcinomu;
6. Hodnotitelné léze: CT sken nádorových lézí délky ≥5 mm, CT sken lézí lymfatických uzlin délky ≥10 mm a tloušťka vrstvy skenování ne větší než 5 mm (viz RECIST 1.1);
7. První diagnóza byla potvrzena patologií a/nebo cytologií jako metastatický nebo recidivující perzistující karcinom děložního čípku (především se týká nádorů, které zůstávají nebo progredují alespoň 3 měsíce po počáteční radioterapii nebo souběžné chemoradioterapii) a pacientka již nemůže akceptovat operaci nebo chemoradiace;
8. Subjekt souhlasí s odběrem vzorku krve;
9. Subjekty mohou poskytnout formalínem fixované, parafínem zalité vzorky nádorové tkáně pro následné testování souvisejících genů (volitelně);
10. A.Kompletní krevní obraz: hemoglobin (Hb) ≥90g/l; absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,0×109/l; krevní destičky >=100×109/L B. Biochemické testovací standardy: a. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2násobek horní hranice normální hodnoty (ULN). Pokud s metastázami v játrech, ALT a AST ≤ 5 × ULN; b. Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN; C. Sérový kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu (CCr) ≥ 60 ml/min; d. Dopplerovské ultrazvukové hodnocení: ejekce levé komory Krevní frakce (LVEF) ≥ dolní hranice normální hodnoty (50 %).
11. Ženy ve fertilním věku by měly souhlasit s tím, že během studie a do 3 měsíců po poslední dávce musí být používána antikoncepce (jako je nitroděložní tělísko, antikoncepce nebo kondom); těhotenský test v séru nebo moči musí být negativní do 14 dnů od zařazení do studie a musí jít o pacientky bez laktace. Před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s výzkumem podepište písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• 1. Lidé, o kterých je známo, že jsou alergičtí na zl-2306 (niraparib), brivanib a toripalimab nebo na aktivní či neaktivní složky léků s podobnou chemickou strukturou jako zl-2306 (niraparib), brivanib a toripalimab.

  2. Více faktorů ovlivňujících perorální medikaci (jako je neschopnost polykat, post-gastrointestinální resekce, chronický průjem atd.).

  3.Symptomatické, nekontrolované mozkové metastázy nebo metastázy do mozkových plen. K potvrzení metastáz bez mozku není vyžadován žádný zobrazovací snímek; pacienti s kompresí míchy mohou být stále zvažováni, pokud podstoupili cílenou léčbu a mají důkazy o klinické stabilitě onemocnění po dobu alespoň > 28 dnů (ve studii musí být řízené metastázy centrálního nervového systému) Podstoupili léčbu, jako je ozařování nebo chemoterapie alespoň 1 měsíc; pacienti nesmí mít nové příznaky související s lézemi centrálního nervového systému nebo příznaky, které naznačují progresi onemocnění a pacienti buď užívají stabilní dávku hormonů, nebo hormony užívat nemusí).

  5. Podstoupil větší chirurgický zákrok během 3 týdnů před zahájením studie nebo jakékoli chirurgické účinky, které se po operaci nezlepšily, nebo podstoupili chemoterapii.

  6. Přijato > 20 % paliativní radioterapie kostní dřeně 1 týden před zařazením. 7. Mít agresivní rakovinu jinou než rakovinu děložního čípku (kromě plně léčené bazocelulární nebo spinocelulární rakoviny kůže během 2 let před zařazením).

  8. Pacient má předchozí nebo současnou diagnózu myelodysplastického syndromu (MDS) nebo akutní myeloidní leukémie (AML).

  9. Trpící vážným nebo nekontrolovaným onemocněním, mimo jiné včetně:

  1. Nekontrolovatelná nevolnost a zvracení, neschopnost spolknout výzkumné léky a jakékoli gastrointestinální poruchy, které mohou interferovat s metabolismem léku.
  2. Aktivní virové infekce, jako je virus lidské imunodeficience, hepatitida B, hepatitida C atd.
  3. Nekontrolované velké záchvaty, nestabilní komprese míchy, syndrom horní duté žíly nebo jiná duševní onemocnění, která pacientům brání podepsat informovaný souhlas.

  4. Imunodeficience (kromě splenektomie) nebo jiná onemocnění, o kterých se výzkumník domnívá, že mohou vystavit pacienty vysoce rizikové toxicitě.

     10. Historie krvácení a trombózy:

  1. Jakákoli krvácivá příhoda 2. stupně CTCAE během 3 měsíců před screeningem nebo krvácivá příhoda CTCAE 3. a vyššího stupně během 6 měsíců před screeningem.
  2. Anamnéza gastrointestinálního krvácení nebo jasná tendence ke gastrointestinálnímu krvácení během 6 měsíců před screeningem. Jako např.: jícnové varixy s rizikem krvácení, fokální léze lokálně aktivních vředů nebo skrytá krev v stolici +.
  3. Mají aktivní krvácení nebo koagulopatii, mají sklon ke krvácení nebo dostávají trombolytickou nebo antikoagulační léčbu.
  4. Pacienti potřebují antikoagulaci léky, jako je warfarin nebo heparin.
  5. Pacienti potřebují dlouhodobou protidestičkovou léčbu (např. aspirin, klopidogrel).

  6. Příhody trombózy nebo embolie za posledních 6 měsíců, jako jsou: cerebrovaskulární příhody (včetně přechodných ischemických ataků), plicní embolie.

     11. Závažná kardiovaskulární anamnéza:

  1. NYHA (New York Heart Association) městnavé srdeční selhání 3. a 4. stupně.
  2. Trpíte nestabilní anginou pectoris nebo nově diagnostikovanou anginou pectoris nebo infarktem myokardu během 12 měsíců před screeningem.
  3. Arytmie vyžadující terapeutickou intervenci (lze zařadit pacienty užívající betablokátory nebo digoxin).

  4. CTCAE≥ 2. stupeň chlopenní choroby srdeční.

     12. Špatně kontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak > 150 mmHg nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg).

     13. Další abnormality laboratorní kontroly:

  1. hyponatremie (sodík <130 mmol/l); výchozí hladina draslíku v séru <3,5 mmol / l (před vstupem do studie lze použít doplňky draslíku k obnovení sérového draslíku nad tuto hladinu).

  2. Abnormální funkce štítné žlázy a léky nemohou udržet funkci štítné žlázy v normálním rozmezí.

     14.Jakékoli předchozí nebo současné onemocnění, léčba nebo laboratorní abnormality, které mohou interferovat s výsledky studie, ovlivnit plnou účast pacienta ve studii nebo se zkoušející domnívá, že pacient není vhodný k účasti ve studii; pacient nemusí dostat krevní destičky během 4 týdnů před zahájením infuze erytrocytů.

     15. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící nebo plánují otěhotnět během studijní léčby.

     16. Opravený interval QTc (QTc)> 450 milisekund; pokud má pacient prodloužený QTc interval, ale zkoušející vyhodnotí, že důvodem prodloužení je kardiostimulátor (a žádné jiné srdeční abnormality), je nutné s vyšetřujícím konzultovat, zda je pacient vhodný pro skupinovou studii.

     17. S jakýmkoli aktivním autoimunitním onemocněním nebo s anamnézou autoimunitního onemocnění (včetně, ale bez omezení na: autoimunitní hepatitidy, intersticiální pneumonie, uveitidy, enteritidy, hepatitidy, zánětu hypofýzy, vaskulitidy, nefritidy, hypertyreózy, hypotyreózy; pacienti s vitiligem nebo astmatem mají se v dětství zcela ulevilo a po dospělosti nepotřebují žádnou intervenci, lze zařadit pacienta s astmatem, který potřebuje k lékařskému zákroku bronchodilatanci) 18. Léčba jinými imunosupresivními léky, systémovými nebo lokálními kortikosteroidy (>10 mg denně prednison nebo ekvivalent) do 14 dnů před zápisem.

     19. S anamnézou těžké alergické reakce na jiné monoklonální protilátky 20. Důkaz metastázy do centrálního nervového systému (jako je edém mozku vyžadující hormonální intervenci nebo progrese mozkových metastáz). Mohou být zařazeni pacienti, kteří byli dříve léčeni pro mozkové nebo meningeální metastázy a jsou perzistentně stabilní (MRI) po dobu alespoň 1 měsíce, a proto byla zastavena systémová hormonální terapie (dávka > 10 mg/prednison nebo jiné terapeutické hormony) na více než 2 týdny.

     21. Byli jste dříve léčeni jakýmkoli inhibitorem PARP nebo inhibitorem PD-1/PD-L1.