Durvalumab a tremelimumab po radioembolizaci pro léčbu neresekovatelného, ​​lokálně pokročilého karcinomu jater

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzeným neresekabilním lokálně pokročilým hepatocelulárním karcinomem definovaným Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) (B) střední stadium nebo BCLC (C) pokročilé stadium bez extrahepatálního onemocnění (pouze s trombózou větvené portální žíly)
• Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu. Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované povolení (např. zákon o přenositelnosti a odpovědnosti zdravotního pojištění ve Spojených státech [USA]) získané od pacienta/zákonného zástupce před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových vyhodnocení
• Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování
• Východní kooperativní onkologická skupina (ECOG) 0-1
• Musí mít očekávanou délku života alespoň 12 týdnů

• Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

  • Ženy ve věku < 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii)
  • Ženy ve věku >= 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly menopauzu vyvolanou chemoterapií s poslední menstruace před > 1 rokem nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomie, bilaterální salpingektomie nebo hysterektomie)
• Muži musí být chirurgicky sterilní, nebo pokud jsou sexuálně aktivní a mají partnerku před menopauzou, musí používat přijatelnou formu antikoncepce.
• Mějte jaterní skóre Child-Pugh třídy A do 7 dnů po radioembolizaci
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat), jak je uvedeno v RECIST verze 1.1
• Pacienti měli být svými lékaři identifikováni jako kandidáti na radioembolizaci
• Tělesná hmotnost > 30 kg
• Subjektům s chronickou infekcí virem hepatitidy C (HCV), kteří nejsou léčeni, je povolena studie. Subjektům s úspěšnou léčbou HCV (definovanou jako setrvalá virologická odpověď [SVR] 12 nebo SVR 24) je navíc povoleno, pokud mezi dokončením léčby HCV a zahájením léčby studovaným lékem uplynou 4 týdny.
• Subjekty s virem hepatitidy B (HBV) mohou být zařazeny pouze v případě, že jejich hepatitida je zkoušejícím posouzena jako klinicky stabilní
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/ul
• Počet krevních destiček >= 75000/ul
• Celkový bilirubin < 2,0 mg/dl. To se nevztahuje na pacienty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), kterým bude povoleno pouze po konzultaci se svým lékařem.
• Aspartátaminotransferáza (AST/sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT/sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 5 x horní hranice normy (ULN)
• Albumin >= 2,8 g/dl
• Mezinárodní normalizovaná dávka =< 1,6
• Naměřená clearance kreatininu (CL) > 40 ml/min nebo vypočtená clearance kreatininu > 40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu

Kritéria vyloučení:

• Invaze portální žíly v hlavní portální větvi (Vp4), dolní dutá žíla nebo srdeční postižení hepatocelulárního karcinomu (HCC) na základě zobrazení. Cévní invaze do bočních větví portální žíly jsou způsobilé ke studiu
• Důkaz difuzního HCC (nádorová zátěž zabírající > 50 % jater)
• Jakékoli známky známého metastatického onemocnění

• Velký chirurgický výkon (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před radioembolizací

  • Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná
• Účast v další klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 4 týdnů
• Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie
• Příjem poslední dávky protinádorové terapie (chemoterapie, imunoterapie, endokrinní terapie, cílená léčba, biologická léčba, nádorová embolizace, monoklonální protilátky) =< 28 dní před první dávkou studovaného léku. Pokud nedojde k dostatečnému vymývacímu času kvůli schématu nebo farmakokinetickým (PK) vlastnostem látky, bude vyžadováno delší vymývací období, jak se dohodlo AstraZeneca/MedImmune a zkoušející
• Předchozí expozice anti-PD-1/PD-L1 inhibitoru nebo anti-CTLA4 inhibitoru, včetně durvalumabu nebo tremelimumabu
• Jakákoli nevyřešená toxicita National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stupeň >= 2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení
• Pacienti s neuropatií stupně >= 2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci s lékařem studie
• Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se jejich exacerbace léčbou durvalumabem a/nebo tremelimumabem zvýšila, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie

• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
  • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
  • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
  • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
  • Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
• Alogenní transplantace orgánů v anamnéze
• Důkazy o plicním zkratu větší než 10 % nebo očekávané plicní dávce > 30 Gy
• Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku nežádoucích příhod (AE) nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas

• Anamnéza jiné primární malignity kromě

  • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění >= 5 let před první dávkou studijní léčby a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
  • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění
• Anamnéza aktivní primární imunodeficience

• Příjem živé atenuované vakcíny během 30 dnů před první dávkou studijní léčby

  • Poznámka: Pacienti, pokud jsou zahrnuti, by neměli dostávat živou vakcínu během léčby ve studii a až 30 dnů po poslední dávce léčby ve studii
• Aktivní systémová infekce včetně tuberkulózy (klinické hodnocení, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na tuberkulózu (TB) v souladu s místní praxí. Použití antibiotik k léčbě povrchové infekce nebo kontaminace nádoru se samo o sobě nepovažuje za důkaz infekce
• Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
• Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva
• Jakákoli souběžná chemoterapie, hodnocený přípravek (IP), biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné použití hormonální terapie pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné

• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu nebo tremelimumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Intranazální, inhalační, topické steroidní nebo lokální steroidní injekce (např. intraartikulární injekce)
  • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu
  • Steroidy jako premedikace při hypersenzitivních reakcích (např. premedikace pomocí počítačové tomografie [CT])
• pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce kombinované léčby durvalumabem a tremelimumabem nebo 90 dnů po poslední dávce monoterapie durvalumabem, podle toho, co je delší
• Ženské subjekty, pokud nejsou postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní, neochota praktikovat účinnou antikoncepci, podle uvážení výzkumníka během studie. Rytmická metoda se nesmí používat jako jediná metoda antikoncepce
• Muži, neochota používat účinnou antikoncepci (podle zvážení zkoušejícího), když se účastní této studie, protože účinky léčby SIR-Spheres na spermie nebo na vývoj nenarozeného dítěte nejsou známy
• Neschopnost nebo neochota porozumět nebo podepsat písemný informovaný souhlas
• Potenciální účastníci, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni dodržet všechny postupy studie (včetně problémů s dodržováním souvisejících s proveditelností/logistikou)