Zobrazování magnetickou rezonancí zesílenou manganem (MEMRI) u ischemické, zánětlivé a takotsubo kardiomyopatie (MEMORY) (MEMORY)

DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY Srdeční selhání (HF) je globální pandemie postihující nejméně milion lidí na celém světě. Přes významný pokrok v terapiích a prevenci je úmrtnost a nemocnost stále vysoká a kvalita života špatná.

Kardiomyopatie se týká onemocnění postihujících myokard, které mohou vést k srdečnímu selhání.

Ischemická choroba srdeční (ICHS) je hlavní příčinou kardiovaskulární morbidity a mortality ve Spojeném království (UK) a důležitou příčinou reverzibilní kardiomyopatie.

Takotsubo kardiomyopatie (TTS) je forma stresové kardiomyopatie, která je charakterizována akutní, přechodnou dysfunkcí levé komory (LV). To typicky postihuje apex přesahující jednu epikardiální cévu s následnou angiografií odhalující neobstrukční koronární cévy. Tvoří až 2 % přijatých případů akutního koronárního syndromu (AKS), a přestože byl poprvé popsán před 20 lety, jeho patofyziologie není dostatečně objasněna. Takotsubo obvykle časem odezní a má se za to, že má benigní prognózu, avšak akutně může způsobit vážné komplikace, jako je těžké srdeční selhání, srdeční arytmie a srdeční zástava.

Myokarditida je zánětlivá kardiomyopatie s různou etiologií, která zahrnuje široké klinické spektrum od subklinického onemocnění až po těžké srdeční selhání. V současné době je biopsie myokardu považována za zlatý standard v diagnostice, ačkoli je náchylná k chybám ve vzorku a je klinicky indikována pouze v několika scénářích. Ačkoli v některých případech může MRI srdce odhalit „typický“ obraz myokarditidy na základě zobrazení edému T2, senzitivita a specificita je nejasná a dosud nebyla stanovena, což poskytuje omezený diagnostický výtěžek. Myokarditida může spontánně vymizet, recidivovat nebo se stát chronickou. Ve třetině biopsií prokázaných případů může vést k srdečnímu selhání, transplantaci srdce nebo smrti. V důsledku toho významně přispívá ke globální zátěži kardiovaskulárních onemocnění.

Lepší pochopení základních mechanismů a hodnocení reverzibilního poškození myokardu je zásadní pro diagnostiku, stratifikaci rizika, léčbu a intervenci s potenciálem změnit klinickou praxi.

MRI s opožděným zvýrazněním s gadoliniem Zobrazování srdce pomocí zpožděného zvýraznění magnetickou rezonancí s gadoliniem (DEMRI) je metoda zlatého standardu pro neinvazivní charakterizaci jizvy a funkce myokardu a stala se neocenitelným nástrojem v oboru.

Gadolinium (Gd) je vynikající krevní kontrastní látka. Přes určitou aktivní absorpci v hepatocytech působí Gd jako pasivní marker extracelulárního prostoru. Chelatovaný na diethylentriamin-pentacetovou kyselinu (DTPA), Gd rychle difunduje do extracelulárního prostoru, ale jeho molekulová hmotnost mu brání proniknout do neporušených buněčných membrán. Mnoho patologických stavů myokardu má větší extracelulární objem (ECV) a v důsledku toho větší osmotický gradient ve srovnání se zdravou tkání. Tyto nemocné tkáně také vedou ke zpožděnému vymytí Gd-DTPA, což má za následek zvýšený signál pozorovaný v patologických oblastech na DEMRI. Nespecifická distribuce Gd v extracelulárním prostoru však znamená, že přímé hodnocení životaschopnosti není s DEMRI možné.

Manganem-enhanced MRI (MEMRI) Mangan (Mn) byl první klinickou MRI kontrastní látkou. Srdeční, jaterní a ledvinové vychytávání Mn způsobuje výrazné zkrácení relaxačních časů MRI T1, což poskytuje vynikající tkáňové kontrastní zobrazení. Kontrastní látky na bázi Mn nabízejí potenciál pro širokou škálu MRI platforem, které byly aplikovány na hodnocení aktivity a funkce neuronů, detekci a sledování lymfocytů16 a aktivaci beta-buněk pankreatu, stejně jako hodnocení životaschopnosti myokardu při ischemii.

Mechanismy, kterými Mn poskytuje kontrastní zobrazení v srdci, závisí na manipulaci s vápníkem (Ca) v buňkách myokardu. Při kontrakci myokardu jsou Ca2+ ionty vychytávány do myocytů převážně přes napěťově řízené Ca2+ kanály typu L, kde pak spouští další uvolňování Ca2+ ze sarkoplazmatického retikula (excitace-kontrakce). V diastole je Ca2+ aktivně transportován do sarkoplazmatického retikula Ca2+-ATPázou (SERCA2a), navíc k průchodu do extracelulárního prostoru přes Na+/Ca2+ výměník a vychytávání do mitochondrií. Změny v tomto zacházení s Ca2+ v důsledku dysfunkce proteinů a defektních regulačních mechanismů zhoršují schopnost myocytu zvyšovat i snižovat intracelulární koncentrace Ca2+, což má dopad na systolu a diastolu.

Vápník hraje ústřední roli ve spojení excitace-kontrakce a defektní cyklování Ca2+ je klíčové v patofyziologických a adaptačních mechanismech defektní kontraktilní funkce a zhoršené relaxace při srdečním selhání. Experimentální zprávy prokázaly snížené ukládání a uvolňování Ca2+ v sarkoplazmatickém retikulu se sníženou aktivitou SERCA2a a regulací výměny Na+- Ca2+. Změněná exprese a aktivita napěťově řízených kanálů L-typu Ca2+ jak při srdečním selhání, tak při hypertrofii pozorovaná v několika studiích, není dosud plně objasněna, i když jasně zdůrazňuje ústřední význam zacházení s vápníkem v tomto problému.

Mn působí jako analog Ca2+ umožňující jeho příjem napěťově řízenými Ca2+ kanály, proto buňky s aktivním zpracováním vápníku dychtivě přijímají ionty Mn, na rozdíl od infarktové tkáně, která postrádá potřebné životaschopné mechanismy. Výsledkem je výrazné zkrácení relaxačních časů T1 ve tkáni s fungujícími mechanismy manipulace s vápníkem. To má zvláštní význam pro tkáň myokardu a mitochondrie, protože má potenciál identifikovat životaschopný myokard a poskytnout měřítko funkce myokardu. Na rozdíl od DEMRI s Gd, který účinně funguje jako marker patologického myokardu, MEMRI zvýrazňuje oblasti životaschopného myokardu a označuje neživotaschopný myokard tím, že není vychytáván. Díky svým paramagnetickým vlastnostem, které také snižují relaxační časy T1 vody, Mn poskytuje pozitivní obrazový kontrast v tkáních, kde se hromadí, což poskytuje vynikající anatomické vymezení.

Mapování T1 Většina patologií myokardu prodlužuje relaxaci T1 (infarkt, myositida, hypertrofie, ischémie, amyloidóza, sarkoidóza), i když ukládání lipidů (arytmogenní dysplazie pravé komory), ukládání železa (hemachromatóza) a poruchy lysozomálního střádání (Fabryho choroba) zkracuje. Díky svým silným paramagnetickým vlastnostem Gd zkracuje T1 v normálním i abnormálním myokardu. Mapa T1 je generována kombinací více snímků získaných během diastoly, ale s různými dobami inverze, pro posouzení relaxační doby T1 pro každý voxel v rámci snímku. Každá hodnota intenzity voxelu představuje relaxační čas T1 pro voxel a je označena barvou pro snadnější vizuální odlišení. Byly vyvinuty různé zobrazovací protokoly a techniky pro kombinaci rovnoměrného vzorkování křivky obnovy T1 při minimalizaci artefaktů, maximalizaci přesnosti a zamezení dlouhých zadržování dechu. Hlavní potenciální výhody mapování T1 ve srovnání s pozdním zesílením gadolinia se týkají jeho schopnosti detekovat difúzní jemnější formy onemocnění myokardu a poskytnout kvantifikaci spíše než binární kategorizaci „černá versus bílá“. V kombinaci se zvýšením obsahu manganu a časově optimalizovanými protokoly mapování T1 by to mělo umožnit specifickou charakterizaci tkáně spíše než generalizované extracelulární a intravaskulární hodnocení poskytované pozdním vylepšením gadolinia.

Zatímco mapování T1 eliminuje chyby způsobené okénkem a proměnným zesílením signálu, kvantifikace T1 po kontrastu může být ovlivněna kinetikou proměnlivého kontrastu a je silně závislá na přesném načasování akvizice. Pro korekci těchto faktorů bylo vyvinuto odvození rozdělovacího koeficientu a použití objemu plazmy pro výpočet extracelulární objemové frakce (ECV). Předchozí studie prokázaly hodnotu ECV při hodnocení fibrózy myokardu u aortální stenózy, prokázaly vynikající reprodukovatelnost při 3-Tesla (3T) a korelovaly tyto hodnoty s dalšími důležitými biomarkery.

Mangafodipir V raném vývoji se toxicita Mn vyskytovala ve studiích na zvířatech s podáváním chloridu hořečnatého (MnCl2), protože příliš silně konkuroval vstupu Ca2+ do myokardu. Způsobil sníženou funkci myokardu, hypotenzi a srdeční zástavu.1 Byly vyvinuty dva přístupy, jak tato rizika obejít, a přitom zachovat požadované magnetické a kinetické vlastnosti. Jedná se o (i) chelaci k navázání iontů Mn2+ zabraňující konkurenci s Ca2+ a (ii) společné podávání iontů Ca2+, které účinně soutěží s Mn a snižuje jeho kardiotoxický potenciál.12 Mangafodipir využívá první z těchto dvou přístupů, podobným způsobem, jakým Gd kontrastní látky zmírňují toxicitu.

Hlavní omezení zobrazování DEMRI na bázi Gd spočívá v kvantifikaci heterogenní periinfarktové zóny, kde vede k nadhodnocení neživotaschopné infarktové oblasti.33 Dosud neexistuje žádná zavedená zobrazovací strategie k identifikaci životaschopných a potenciálně zachránitelných kardiomyocytů v této klíčové oblasti myokardu. Výzkumníci předpokládají, že Mn-enhanced MRI poskytne metodu buněčného zobrazování prostřednictvím specifické distribuce nezávislé na perfuzi díky aktivnímu příjmu životaschopnými buňkami myokardu. Potenciální klinickou aplikací této nové kontrastní látky bude hodnocení vychytávání manganu a tím i manipulace s vápníkem v myokardu pacientů s reverzibilními příčinami poškození myokardu, jako je reverzibilní ischémie, myokarditida a takotsubo kardiomyopatie. To povede k léčbě a umožní prognózu u těchto skupin pacientů s vysokou neuspokojenou klinickou potřebou.

ODŮVODNĚNÍ STUDIE Předklinické a klinické údaje Mangafodipir byl použit na zvířecích modelech, kde byl srovnáván s kontrastním médiem na bázi Mn bez chelátů, EVP1001-1. Zatímco posledně jmenované činidlo používá k potlačení toxicity společné podávání s vápníkem, Mangafodipir (Teslascan) využívá chelaci s dipyridoxyl difosfátem (DPDP) k potlačení potenciálních toxických účinků.

Studie úspěšně hodnotila T1 zkrácení v myokardu zdravého potkana s použitím obou Mn kontrastních látek a prokázala snížení T1 zkrácení (vychytávání Mn) při současném podávání diltiazemu přibližně o jednu třetinu.

Spath et al prokázali, že magnetická rezonance zesílená manganem (MEMRI) je lepším měřítkem velikosti infarktu myokardu než pozdní zesílení gadolinia. Data naznačují dvě důležitá zjištění: (i) nadhodnocení jizvy pomocí DEMRI (Gd) a (ii) kvantitativní rozdíly v objemu jizvy mezi MEMRI a DEMRI. Navíc prokázali, že MEMRI je lepší v hodnocení životaschopnosti, protože poskytuje přímou kvantifikaci životaschopného myokardu.

Kromě toho MEMRI s mapováním T1 prokázalo změněné vychytávání manganu a sníženou rychlost extracelulární redistribuce u pacientů s dilatační kardiomyopatií. Kromě lepší kvantifikace velikosti infarktu myokardu a hodnocení viability předpokládáme, že MEMRI umožní také studium zotavení myokardu u reverzibilní kardiomyopatie, jako je reverzibilní ischémie, myokarditida a takotsubo kardiomyopatie.

Bezpečnostní údaje a klinické použití Přirozeně se vyskytující nedostatek je hlášen jen zřídka, ale toxické účinky Mn byly historicky rozpoznány s Mn hromadícím se ve striatu a globus pallidus, převládajícími projevy jsou bolesti hlavy a emoční labilita, s parkinsonskými extrapyramidovými příznaky a poruchami chůze (manganismus). rozvíjející se se vzrůstající závažností. Tyto obavy byly překonány, jak je popsáno výše, pomocí chelace a konkurence vápníku.

Manganové činidlo použité v této studii, Mangafodipir (nyní generický produkt), bylo široce používáno u lidí pro vyšetřování jaterních a pankreatických lézí. Prostředek byl nyní patentován pro aplikaci na kardiovaskulární onemocnění a je velmi slibný.

Rozsáhlé studie na zvířatech a použití u lidí umožnily fáze I, II a III zkoušek Mangafodipiru. V klinických studiích fáze III bylo možné vyhodnotit nežádoucí účinky u 624 pacientů. Nepříjemné pocity spojené s infuzí byly hlášeny u 4 % pacientů (n=24) pocit tepla mírné (n=22) až střední (n=2) intenzity. Vyskytlo se šest závažných nežádoucích příhod. Dva z nich byly považovány za pravděpodobně/pravděpodobně související s drogou a vyskytly se u jednoho pacienta. Ty byly hlášeny jako vyrážka na levé paži v přítomnosti již existujícího lymfedému následovaná septikémií po povrchovém řezu levé ruky. Vitální funkce byly sledovány u 321 pacientů a klinicky významné změny krevního tlaku byly zaznamenány u 2 z nich, jeden se zvýšeným systolickým krevním tlakem o 70 mmHg a druhý se zvýšeným systolickým/diastolickým tlakem o 50/40 mmHg. Sledování biochemického vyšetření krve ukázalo zvýšení hladin bilirubinu u jednoho pacienta a vysoké celkové sérové ​​železo u 5 pacientů.

Zvláštní populace: Nebyly předloženy žádné specifické studie interakcí, renálního poškození nebo vysoce rizikových pacientů. Subjekty mladší 18 let byly ze studií vyloučeny. Ve studiích fáze III bylo 216 z 624 pacientů starších 65 let. Četnost nežádoucích účinků byla v této podskupině nižší (4 % vs. 9,3 %). Bilirubin byl měřen u 257 pacientů a byl abnormální u 30 z nich, ačkoli těžká obstrukční hepatobiliární choroba byla vylučovacím kritériem. U 138 pacientů byla zaznamenána cirhóza. V žádné podskupině nebyl zjištěn zvýšený výskyt nežádoucích účinků. 86 z 624 pacientů mělo nespecifikované kardiovaskulární onemocnění. U této podskupiny nebyl pozorován žádný rozdíl v četnosti nežádoucích účinků.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly přechodné a mírné intenzity, nejčastěji byly hlášeny bolesti hlavy, nevolnost a zrudnutí (1-10 %). Méně často hlášenými nežádoucími účinky byly kožní reakce, rýma, faryngitida, břišní diskomfort, palpitace, gastrointestinální poruchy, závratě, parestézie, změněné vnímání chuti, horečka a nepříjemné pocity v místě vpichu (0,1-1 %). Další nežádoucí účinky byly velmi vzácné nebo vzácné. Bylo zjištěno, že frekvence reakcí se zvyšuje s vyšší rychlostí infuze (4-6 ml/min).

V poslední době se klinické studie zaměřily na aplikaci Mangafodipiru při zobrazování kardiovaskulárních onemocnění a onemocnění člověka, čímž se posílil tento velký soubor údajů o bezpečnosti, jak jsou aplikovány na kardiovaskulární populaci, a také prokázaly potenciál činidla charakterizovat funkci myokardu.

Kontrolní údaje Tato studie je navržena tak, aby prozkoumala použití této nové srdeční MRI techniky u reverzibilní kardiomyopatie. Účastníci z kohorty pacientů budou porovnáni se skupinou zdravých dobrovolníků.