Vliv palmitylethanolamidu na centrální a periferní senzibilizaci po hyperalgézii vyvolané teplem

Palmityhlethanolamid (PEA) je endogenní amid mastné kyseliny ze skupiny N-acetylethanolamidů, kterému lze přičíst analgetické, protizánětlivé a neuroprotektivní účinky. Označuje se jako „dietní potravina pro zvláštní lékařské účely“. Byly popsány různé mechanismy účinku, včetně účinku na žírné buňky, ATP-senzitivní K kanály a TRP kanály. Ve studii na zvířatech na myších bylo možné prokázat, že antinociceptivní vlastnosti PEA mohou být blokovány antagonistou kanabinoidů CB2. Celkově se zdá, že PEA hraje významnou roli ve vlastní regulaci neurogenního zánětu v těle.

V klinických studiích se PEA používá hlavně jako adjuvans při terapii bolesti. V nedávné metaanalýze studií, ve kterých byla PEA použita k léčbě neuropatické nebo chronické bolesti, lze prokázat významný účinek. Je pozoruhodné, že žádný z 1188 pacientů, kteří užívali PEA po dobu až 60 dnů, nehlásil vedlejší účinky.

"Opakující se fázová aplikace tepla" je ověřená metoda pro vytvoření krátkodobé periferní a centrální senzibilizace. Jako neinvazivní model lidské bolesti se proto dobře hodí ke zkoumání analgetických a antihyperalgetických účinků léčiv.

Údaje z výše uvedené metaanalýzy ukazují klinickou účinnost bez závěrů, které by bylo možné vyvodit o základních mechanismech – ty nebyly dosud zkoumány v experimentu na lidech. Naše plánovaná studie, která demonstruje způsob působení PEA pomocí zavedeného modelu bolesti na zdravých dobrovolnících, pomůže přiřadit účinnost perifernímu nebo centrálnímu nervovému systému. Tyto mechanismy umožňují stanovit mechanismy orientované terapeutické přístupy. Tato zjištění jsou nezbytná pro lepší pochopení klinické účinnosti a pro vyhodnocení správných oblastí použití. Pokud existuje periferní účinnost, způsobilo by to použití PEA při akutní bolesti. Pokud je však účinek vysvětlen centrálními mechanismy, může být PEA užitečná v oblasti chronické bolesti a také u neuropatické bolesti. Výsledky této experimentální studie na lidech jsou tedy průlomové pro plánování budoucích aplikačních studií nebo klinického použití.

otázky:

V této studii bylo třeba odpovědět na čtyři otázky:

1. Lze spontánní bolest po opakovaných fázových aplikacích tepla snížit příjmem PEA?
2. Může být centrální senzibilizace ovlivněna příjmem PEA?
3. Může být periferní senzibilizace ovlivněna příjmem PEA?
4. Může být endogenní inhibice bolesti ovlivněna příjmem PEA?

K zodpovězení těchto otázek se používají následující metody.

1. Spontánní bolest se měří pomocí Visual Analog Scale (VAS).
2. K přiřazení účinku centrální senzibilizaci je třeba vnímat citlivost na mechanické podněty, tzn. Zavedeným markerem je hyperalgezie nebo alodynie špendlíků.
3. Účinnost na periferní senzibilizaci lze posoudit měřením teplotních prahů.
4. Endogenní inhibice bolesti se testuje vyšetřením "podmíněné modulace bolesti".

Hypotézy

Nulová hypotéza:

Užívání PEA 3x400 mg po dobu 28 dnů se ve srovnání s placebem změnilo spontánní bolest po opakované aplikaci fázového tepla.

Alternativní hypotéza:

Užívání PEA 3x400 mg po dobu 28 dnů se ve srovnání s placebem změnilo spontánní bolest po opakované aplikaci fázového tepla.

Sekundární hypotézy:

Existuje významný rozdíl ve velikosti vzdálenosti mechanické alodynie po opakované aplikaci fázového tepla ve srovnání s příjmem placeba.

PEA vyvolává změnu v Pinprickově hyperalgézii ve srovnání s placebem po opakované aplikaci fázového tepla.

PEA vyvolává změnu v tepelném vnímání a prahu bolesti ve srovnání s placebem po opakované aplikaci fázového tepla.

PEA vyvolává změnu v „podmíněné modulaci bolesti“ ve srovnání s placebem.

Metoda:

Tato studie je založena na randomizovaném, placebem kontrolovaném zkříženém designu. Pacienti užívají buď testovanou látku, nebo placebo po dobu 28 dnů podle randomizace vytvořené prostřednictvím „randomizer.at“. Pacienti i pracovníci studie odpovědní za sběr parametrů měření jsou zaslepeni pořadím užívání tablet, protože jednotlivé tablety jsou uloženy v dávkách, které jsou pouze označeny kódem, který neumožňuje identifikovat, zda jsou tablety verum nebo placebo přípravky. Zaměstnanec, který se studie nezúčastní, kód na konci studie rozpustí.

Po náboru, informování a zařazení subjektů do studie se provede první základní měření. Následuje randomizace do 2 skupin. Po 28 dnech, během kterých se užívá buď verum nebo studovaná látka, se měří vliv na "podmíněnou modulaci bolesti". Následuje opakovaná fázová aplikace tepla podle publikovaných postupů. Oblast 3x3 cm na volárním předloktí se opakovaně zahřívá pomocí TSA-II NeuroSensoryAnalyser. Termoda začíná při 32,0 °C a zahřeje se na 48,0 °C při 10 °C/s a po 6 sekundách se ochladí na 32,0 °C. To se opakuje celkem 6x. Následuje 30 sekundová pauza a poté dalších 6 zahřátí. Celkem se provede 10 bloků po 6 ohřevech.

Na konci posledního bloku se určí spontánní bolest pomocí vizuální analogové škály.

Protože primární a sekundární hyperalgezie je nejvýraznější 1 hodinu po opakované aplikaci fázového tepla, 60 minut po posledním zahřátí, měření vzdálenosti alodynie a hyperalgezie bodnutím špendlíkem se provádí v bezprostřední časové posloupnosti a stanoví se práh tepelné bolesti a vnímání.

Po 8týdenní vymývací fázi se provede nové základní měření a poté se po dobu 28 dnů odebere další látka. Následuje nové vyšetření podmíněné modulace bolesti, opakovaná fázová aplikace tepla a záznam parametrů měření podle výše popsané sekvence.

Statistika:

Ve spolupráci s Ústavem lékařské informatiky, statistiky a dokumentace Lékařské univerzity v Grazu byl pro biometrické plánování definován T-test pro párové vzorky, plánované vyhodnocení je založeno na lineárním smíšeném modelu.

Studijní látka Každý dobrovolník dostane 90 tablet obsahujících buď palmitoylethanolamid 400 mg (OptiPEA.) nebo opticky identické placebo vyrobené naší ústavní lékárnou. Studovanou látku dodává společnost Innexus Nutraceuticals. Užívá se v 8hodinových intervalech. Poslední dávka se užívá ráno před návštěvou studie. Pro zvýšení adherence k terapii je elektronická upomínka prostřednictvím mobilního telefonu.

Parametr

Spontánní bolest:

Bezprostředně po poslední aplikaci tepla se spontánní bolest zaznamenává pomocí stupnice VAS, která se používá na celém Univ.-Kliniku LKH Graz.

Allodynie:

Počínaje středem tepelné aplikace se na kůži aplikuje von Freyovo vlákno (128 mN) ve 4 radiálních liniích v intervalu 5 mm, nejprve zevnitř ven, poté zvenku dovnitř a je určena vzdálenost, ve které se poprvé objeví nepříjemný ostrý pocit. 8 měření je zprůměrováno.

Hyperalgezie špendlíků:

Pomocí špendlíku s 256 mN je aplikován bodový stimul. Testovací místo je 5 cm proximálně od středu oblasti tepelné stimulace. K měření bolestivosti tohoto podnětu se používá číselná stupnice (0-100).

Teplotní bolest a práh vnímání:

Práh detekce tepla a práh tepelné bolesti jsou stanoveny podle pokynů Německé výzkumné asociace pro neuropatickou bolest, která zahrnuje zahřívání kůže pomocí TSA-II NeuroSensoryAnalyser. Testovaná osoba může zastavit ohřev stisknutím tlačítka stop. To by mělo být provedeno, když poprvé zaznamená, že se pokožka zahřívá (práh detekce tepla) nebo když zaznamená kromě pocitu tepla také pocit tahu, pálení nebo píchání (práh tepelné bolesti). . Každé měření se provádí třikrát a výsledky se zprůměrují.

Kondicionovaná modulace bolesti Kondicionovaná modulace bolesti popisuje funkci sestupného systému tlumícího bolest. Za prvé, pomocí tlakoměru se zjišťuje síla, se kterou je tlak na m. adductor pollicis brevis nedominantní ruky vnímán pouze jako tlak, ale také jako pocit bodání, pálení nebo tahání. Následně je kontralaterální ruka ponořena do ledové vody, dokud subjekt neucítí intenzitu bolesti NRS 40 (101dílná stupnice). Práh tlakové bolesti se pak okamžitě opět zvýší.

Nepříznivé účinky:

Možné nepříznivé účinky jsou hodnoceny a dokumentovány při každé studijní návštěvě. Dále jsou subjekty informovány o nutnosti okamžitého telefonického kontaktu v případě výskytu nežádoucích vedlejších účinků.

Velikost vzorku Velikost vzorku byla vypočtena Mag. Schwantzer, Institut pro lékařskou informatiku, statistiku a dokumentaci (IMI), Lékařská univerzita v Grazu. Databáze byla založena na studii Jurgense et al., ve které byla testována opakovaná fázická aplikace tepla u zdravých dobrovolníků.

V této publikaci byla střední hodnota pro maximální bolest 72,2, směrodatná odchylka byla uvedena jako 5,4. Za předpokladu konzervativnějších výchozích čísel pro odhad počtu případů (SD=10,8), velikost vzorku 12 na párovém vzorovém T-testu s alfa=5 % by měla 80% sílu pro detekci rozdílu 10 jednotek VAS. Pro kompenzaci případných výpadků je do studie zahrnut vzorek o velikosti 14 subjektů. Statistické vyhodnocení se provádí T-testem pro párové vzorky nebo Wilcoxonovým znaménkovým testem v závislosti na centrální tendenci.

Nábor testovacích osob / vzdělávání Nábor se provádí vyvěšením na nástěnkách v ÖH an der KF-Uni Graz (hlavní budova, Resowi, Wall building).

Subjekty jsou ústně dotázány, zda se současně účastní jiné studie nebo zda od účasti v jiné studii uplynula požadovaná doba. Potvrzují to svým podpisem.

Informace poskytne anesteziolog zapojený do studie. Souhlas je pak udělen podpisem písemného informačního listu.

PEA se prodává jako „dietní potravina pro zvláštní lékařské účely“. V nedávné analýze literatury nebyly hlášeny žádné vedlejší účinky u 1188 pacientů, kteří užívali PEA po dobu až 60 dnů. Přesto společnost Innexus Nutraceuticals v informačním letáku popisuje, že PEA „zpomaluje funkci střev“. Někteří lidé mohou v důsledku toho trpět zácpou nebo pocitem plnosti“.

Vyšetřování prahů bolesti a vnímání podle specifikací "Německého výzkumného sdružení pro neuropatickou bolest" je zavedeným postupem jak ve výzkumu na lidech, tak v klinickém výzkumu. Pro jednotlivé testované osoby nelze očekávat žádné nebezpečí.

Aplikace "opakované fázové aplikace tepla" je zavedeným modelem lidské bolesti. Maximální vystavení teplu 48°C nevede k poškození kůže. Změny citlivosti na bolest jsou lokálně velmi omezené a během několika hodin se normalizují.

Pokud je jednotlivá testovaná osoba ochotna být vystavena podnětům bolesti po omezenou dobu, neexistuje pro ni žádné předvídatelné riziko.