In vitro aktivita ceftolozane-tazobaktamu proti současným nozokomiálním gram "-" patogenům izolovaným v Rusku

Infekce způsobené rezistentními gramnegativními bakteriemi jsou stále rozšířenější a nyní představují vážnou hrozbu pro veřejné zdraví na celém světě, protože je obtížné je léčit a jsou spojeny s vysokou morbiditou a úmrtností. Mezi nozokomiálními infekcemi představují největší hrozbu infekce způsobené multirezistentními (MDR) a značně rezistentními (XDR) gramnegativními patogeny. Nejproblematičtější jsou mikroorganismy ESKAPE, zkratka nejčastěji izolovaných MDR bakterií (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa a Enterobacter spp.).

β-laktamázy s rozšířeným spektrem (ESBL) se ukázaly jako hlavní zdroj antimikrobiální rezistence u gramnegativních patogenů. Tyto enzymy jsou obecně kódovány geny nesenými plasmidem a propůjčují rezistenci vůči penicilinům, cefalosporinům a aztreonamu. Jejich přítomnost v bakteriích je navíc spojována s rezistencí na jiné třídy nepenicilinových antibiotik, včetně fluorochinolonů, aminoglykosidů, trimethoprim-sulfamethoxazolu a kombinací β-laktam/inhibitor β-laktamázy. Organismy produkující ESBL tedy často mají fenotyp multilékové rezistence. Produkce ESBL je navíc spojena se závažnými nepříznivými klinickými a ekonomickými výsledky, včetně zvýšené úmrtnosti, prodloužení doby pobytu, zpoždění v zahájení účinné terapie, sníženého funkčního stavu po propuštění a zvýšených nákladů na péči.

Nedávný výskyt a šíření infekcí způsobených karbapenem-rezistentními Enterobacteriaceae (CRE) je znepokojující, protože karbapenemy představují poslední linii obrany proti rezistentním kmenům gramnegativních patogenů [6]. Klinicky nejvýznamnějšími karbapenemázami u Enterobacteriaceae jsou enzymy třídy D skupiny OXA-48, enzymy třídy A typu KPC a metalo-β-laktamázy třídy B (MβLs) závislé na zinku, reprezentované především VIM, IMP, a typu NDM.

Enterobakterie produkující karbapenemázu způsobují závažné infekce u oslabených a imunokompromitovaných pacientů ve spojení s prodlouženou hospitalizací a zvýšenou mortalitou, která se pohybuje od 24 % až po 70 % v závislosti na studované populaci [8,9]. Vzhledem ke kritickému stavu těchto pacientů by léčba měla být včasná a rychle účinná. Terapeutické možnosti jsou však zjevně omezené.

Environmentální bakterie P. aeruginosa je jedním z nejvýznamnějších nozokomiálních patogenů, zejména na jednotkách intenzivní péče. Vnitřní a získaná antibiotická rezistence činí z P. aeruginosa jeden z nejobtížněji léčitelných organismů. Vysoká vnitřní antibiotická rezistence P. aeruginosa je způsobena několika mechanismy: nízkou permeabilitou vnější membrány, produkcí AmpC β-laktamázy a přítomností četných genů kódujících různé efluxní pumpy multirezistence[10]. Ztráta OprD je nejrozšířenějším mechanismem rezistence na karbapenemy a je spojena s rezistencí na imipenem a sníženou citlivostí na meropenem [11].

Ve Spojených státech došlo od roku 2000 k trvalému nárůstu výskytu rozšířeného spektra Enterobacteriaceae produkujících β-laktamázu, Enterobacteriaceae rezistentních na karbapenem a multirezistentních kmenů Pseudomonas aeruginosa a Acinetobacter baumannii, zejména mezi hospitalizovanými pacienty s intraabdominálními infekcemi. , infekce močových cest, ventilátorová pneumonie a bakteriémie [12].

V Rusku existují některé klíčové problémy antimikrobiální rezistence podle národní multicentrické dozorové studie o antimikrobiální rezistenci nozokomiálních patogenů „MARATHON“ (2011-2012). Data byla shromážděna ve 25 nemocnicích v 18 městech Ruska (1700 izolátů). Izoláty Enterobacteriaceae společně tvořily 33,7 % všech bakteriálních nozokomiálních izolátů. Produkce ESBL byla zjištěna u 78,2 % všech izolátů [13]. Existuje tedy extrémně vysoká frekvence odolnosti vůči 3. gen. cefalosporiny u všech druhů Enterobacteriaceae (> 80 %) a zejména K. Pneumoniae (> 90 %), zejména v důsledku šíření ESBL (78 %), což komplikuje možnost jejich použití v empirické léčbě nozokomiálních infekcí způsobených Enterobacteriaceae [ 14].

Úroveň rezistence vůči karbapenemům u Enterobacteriaceae byla: necitlivost k meropenemu - 2,8 %, k imipenemu - 8,4 %, k ertapenemu - 14,0 %, včetně karbapenemáz - 3,7 % izolátů OXA-48 (3,3 %), NDM (3,3 %) 0,4 %) [13].

Navzdory skutečnosti, že karbapenemy jsou účinné proti většině (86–97 %) nozokomiálních kmenů Enterobacteriaceae, podíl izolátů rezistentních na karbapenemy rychle roste [14].

V Rusku je P. aeruginosa nejběžnějším nozokomiálním patogenem, který zahrnuje 20,2 % všech bakteriálních nozokomiálních izolátů. Byla zjištěna vysoká úroveň rezistence P. aeruginosa ke karbapenemům a vysoká úroveň MBL: rezistence k imipenemu - 88,0 %, k meropenemu - 66,8 %, včetně rezistence způsobené MBL typu VIM u 28,3 % izolátů [15].

Výše uvedené datum ukazuje potřebu vývoje nových antimikrobiálních látek. V éře rostoucí rezistence vůči antimikrobiálním látkám poskytuje ceftolozan-tazobaktam lékařům další možnost léčby infekcí způsobených multirezistentními gramnegativními organismy, včetně ESBL-Enterobacteriaceae a P. aeruginosa rezistentní na karbapenem[16]. In vitro bylo prokázáno, že ceftolozan-tazobaktam je účinný proti P. aeruginosa a vykazuje vysokou aktivitu proti Enterobacteriaceae [17]. Ceftolozan-tazobaktam prokázal in vitro aktivitu proti Enterobacteriaceae v přítomnosti některých ESBL a dalších betalaktamáz ze skupin TEM, SHV, CTX-M a OXA.

Tato studie posoudí aktivitu ceftolozan-tazobaktamu proti současným klinickým izolátům čeledi Enterobacteriaceae a P. aeruginosa, včetně těch s rezistencí k širokospektrým cefalosporinům a karbapenemům. Bude také hodnotit prevalenci různých ESBL typů TEM-, SHV-, CTX-M- a GES, jakož i karbapenemáz třídy A (KPC, GEScarb.), třídy D (podobné OXA-48) a třídy B (NDM, VIM, IMP) a vyhodnotí in vitro aktivity ceftolozan-tazobaktamu a dalších antimikrobiálních látek proti nozokomiálním izolátům s ohledem na jejich obsah beta-laktamázy. Výsledky této studie pomohou lépe pochopit roli ceftolozan-tazobaktamu v ruských nemocnicích.