Alogenní MSC léčba plicního emfyzému

Odůvodnění: Plicní emfyzém je součástí chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) charakterizované chronickým zánětem s neutrofily a monocyty zprostředkujícími destrukci tkáně pod regulací různých typů lymfocytů. Od 25 let jsou pacienti se středně těžkým až těžkým emfyzémem léčeni inhalačními nebo perorálními kortikosteroidy. V současné době se vyvíjí konsenzus, že tato protizánětlivá léčba není účinná k zastavení progrese emfyzému. Proto může být emfyzém klasifikován jako rezistentní vůči steroidům a vyžaduje nové protizánětlivé léčebné přístupy, včetně buněčných terapií. Mezenchymální stromální buňky pocházející z kostní dřeně mají potenciál zastavit progresivní zánětlivou odpověď u různých onemocnění, včetně rejekce transplantátu rezistentního na steroidy, Crohnovy choroby a možná emfyzému, jak naznačuje naše pilotní studie (CCMO NL28562.000.09).

Cíl: Zjistit, zda se u pacientů s emfyzémem vyvinou protizánětlivé a tkáňové reparační reakce při léčbě alogenními mezenchymálními stromálními buňkami (MSC) pocházejícími z kostní dřeně od zdravých dárců.

Uspořádání studie: explorativní dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná randomizovaná (2:1) studie u 30 pacientů se středně těžkým až těžkým emfyzémem, kteří jsou naplánováni na dvě samostatná sezení k chirurgickému snížení objemu plic (LVRS). Studovaná léčba je intravenózní alogenní MSC nebo léčba placebem mezi prvním a druhým chirurgickým sezením. Randomizací se přidělí 10 pacientům, kteří budou dostávat 2 x 106 MSC /kg tělesné hmotnosti v rozmezí 1,5 x 106 MSC/kg až 2,5 x 106 MSC/kg (maximálně 200 x 106 MSC na účastníka studie) iv (nebo 5 pacientů na dostávat placebo) ve 4. a 3. týdnu před druhým LVRS a přidělí 10 pacientům, aby dostali 2 x 106 MSC /kg tělesné hmotnosti v rozmezí 1,5 x 106 MSC/kg až 2,5 x 106 MSC/kg (max. 200 x 106 MSC na účastníka studie) iv (nebo 5 pacientů na placebu) v týdnu 12 a 11 před druhou LVRS.

Studovaná populace: pacienti ve věku 45 až 65 let; gradient závažnosti emfyzému směrem k plicnímu apexu, jak byl hodnocen plicní denzitometrií odvozenou z CT a rovnoměrně distribuován mezi levou a pravou plíci; FEV1 mezi 20 % a 45 % před; Difúzní kapacita plynu mezi 30 % a 45 % před. Intervence (pokud existuje): MSC infuze s kryokonzervovaným MSC v dávce 2 x 106 /kg tělesné hmotnosti v rozmezí 1,5 x 106 MSC/kg až 2,5 x 106 MSC/kg (maximálně 200 x 106 MSC na účastník studie) v zakrytém sáčku nebo NaCl 0,9 % s 5 % DMSO v zakrytém sáčku, obojí vyrobené v zařízení GMP společnosti LUMC.

Hlavní parametry studie/koncové body: studie má vedlejší primární cílový bod. Za prvé, rozdíl v expresi CD31 na buňkách na mikrometr alveolárních přepážkách přítomných v plicní tkáni odebrané při druhém LVRS od pacientů, kteří dostali MSC 3 a 4 týdny před LVRS2 nebo placebem. Za druhé, rozdíl mezi MSC a placebem ve změně kapacity difúze CO v průběhu 3 let po LVRS2.

Povaha a rozsah zátěže a rizik spojených s účastí, přínosem a skupinovou příbuzností: LVRS je rutinní procedura pro léčbu emfyzému a obdržela kladné doporučení od Cochrane Institute. Dávka MSC byla podána více než 200 pacientům v LUMC pouze s mírnými vedlejšími účinky, jako je horečka a bolest hlavy, většinou související s DMSO, který je přítomen jako kryoprotektivum ve verum. Placebo může také způsobit horečku a bolest hlavy (DMSO). Pro studii se budou provádět další fyzikální vyšetření 6 měsíčně po dobu 3 let po LVRS2 a další odběr krve specifický pro protokol studie bude celkem 50 ml. Vzorek heparinizované krve o objemu 10 ml na vzorek bude odebrán: 1) těsně před 1. LVRS, zatímco je pacient v celkové anestezii, 2) těsně před 1. MSC iv, 3) těsně před 2. MSC iv, 4) těsně před iv. 2. LVRS, zatímco pacient je v celkové anestezii. Nepohodlí pro pacienta způsobené experimentální léčbou bude minimální, přičemž není důvod předpokládat, že přijetí do nemocnice k operaci bude prodlužováno buněčnou terapií nebo placebem. Rizika spojená s hodnocenou léčbou jsou nízká, protože hlášené nežádoucí účinky v Toetsing Online z předchozích studií MSC v LUMC vykazují pouze mírnou až střední závažnost. Analýza rizika a přínosu je nízká.