Binimetinib a Encorafenib pro léčbu metastatického melanomu a metastáz centrálního nervového systému

Kritéria pro zařazení:

• Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas. Dospělí pacienti pod opatrovnictvím se mohou zúčastnit, pokud to povolují místní předpisy se souhlasem jejich zákonně oprávněného opatrovníka. Je nutné dodržovat všechny místní předpisy týkající se pacientů pod opatrovnictvím
• Věk >= 18 let v době informovaného souhlasu
• Histologicky potvrzená diagnóza melanomu
• Přítomnost mutace BRAFV600 v nádorové tkáni dříve stanovená lokálním testem (včetně imunohistochemie [IHC]) kdykoli před screeningem nebo během screeningu
• Kohorta A: Pacienti s mutantním melanomem BRAF V600 s progresivními metastázami centrálního nervového systému (CNS). To zahrnuje pacienty s parenchymálními mozkovými metastázami a/nebo LMD

• Kohorta A: Je nutná předchozí léčba inhibitory BRAF (+/- inhibitory MEK) schválenými Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA)

  • Není vyžadována žádná doba vymývání
• Kohorta B: Pacienti s mutantním melanomem BRAF V600, kteří dosud neléčili inhibitory BRAF/MEK s metastázami do CNS, včetně LMD. Předchozí léčba imunoterapií je povolena

• Pro pacienty s parenchymálními mozkovými metastázami (mets) bez LMD

  • Metastatické onemocnění mozku s alespoň 1 progredující parenchymální mozkovou lézí >= 0,5 cm a =< 3 cm, definované jako léze zvyšující kontrast při zobrazování magnetickou rezonancí (MRI), kterou lze přesně změřit alespoň v 1 rozměru

• Pro pacienty s LMD

  • Pacienti musí mít radiografický a/nebo cytologický průkaz LMD
• Pacienti musí mít výkonnostní stav (PS) východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) =< 2

• Pacienti mohou dostávat steroidy ke kontrole symptomů souvisejících s postižením CNS

  • U pacientů s parenchymálními metastázami v mozku musí být dávka =< 2 mg dexametazonu (nebo ekvivalentu) za 24 hodin. Pacientovy symptomy by měly zaznamenat stabilitu neurologických symptomů po dobu nejméně 7 dnů nebo při snižování dávky steroidů. Fyziologické náhradní dávky pro adrenální insuficienci jsou v tomto protokolu povoleny
  • Pro pacienty s LMD: dávka musí být =< 4 mg za 24 hodin dexamethasonu (nebo ekvivalent). Fyziologické náhradní dávky pro adrenální insuficienci jsou v tomto protokolu povoleny

• Radiační terapie:

  • U pacientů s parenchymálními mozkovými příhodami: předchozí radiační terapie je povolena, ale pacient musí progredovat nebo mít alespoň 1 novou lézi CNS. Vymývání po předchozí radiaci 14 dní
  • Pro pacienty s LMD: Pacienti, kteří podstoupili ozařování mozku a/nebo páteře, včetně ozařování celého mozku, stereotaktické radiochirurgie nebo stereotaktické radiační terapie těla (SBRT), jsou způsobilí, ale musí absolvovat ozařování alespoň 7 dní před zahájení léčby

• Další léčba zaměřená na rakovinu:

  • Současná léčba s jinými protinádorovými systémovými terapiemi není povolena. Žádná jiná souběžná intratekální terapie s jiným přípravkem nebude povolena. U pacientů, kteří podstoupili jinou systémovou léčbu, je minimální doba vymývání následující:

    • Pacienti, kteří podstoupili předchozí intratekální (IT) léčbu, museli podstoupit poslední léčbu >= 7 dní před zahájením léčby
    • Pacienti, kteří podstoupili systémovou chemoterapii, museli podstoupit poslední léčbu >= 21 dní před zahájením léčby
    • Pacienti, kteří podstoupili schválenou biologickou léčbu (např. anti-PD-1, anti-CTLA4, IL2, interferon) musí podstoupit poslední léčbu >= 2 týdny před zahájením léčby
    • Pacienti, kteří dostávali jakékoli jiné hodnocené látky, museli podstoupit poslední léčbu >= 14 dní před zahájením léčby
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) 1,5 x 10^9/l
• Hemoglobin 9,0 g/dl
• Krevní destičky 75 X 10^9/L
• Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a parciální tromboplastinový čas (PTT) = < 1,5 násobek horní hranice normy (ULN)

• Celkový bilirubin = < 1,5 X ULN (izolovaný bilirubin > 1,5 X ULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin < 35 %)

  • POZNÁMKA: Pacienti s dokumentovaným Gilbertovým syndromem nebo hyperbilirubinémií způsobenou nehepatální příčinou (např. hemolýza, hematom) mohou být zařazeni po diskuzi a dohodě s primárním zkoušejícím.
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) 2,5 x ULN, u pacientů s jaterními metastázami 5 x ULN
• Albumin 2,5 g/dl
• Kreatinin =< 1,5 X ULN NEBO vypočítaná clearance kreatininu >= 50 ml/min NEBO clearance kreatininu za 24 hodin v moči >= 50 ml/min
• Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní výsledek testu na beta-lidský choriový gonadotropin (HCG) v séru
• Pacientky ve fertilním věku musí souhlasit s protokolem schválenými metodami antikoncepce a nedarovat vajíčka ze screeningu do 30 dnů po poslední dávce studovaného léku. Pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s tím, že budou používat metody antikoncepce, které jsou vysoce účinné nebo přijatelné, a že nebudou darovat sperma ze screeningu do 90 dnů po poslední dávce studovaného léku.
• Zkoušející má za to, že pacient má iniciativu a prostředky k tomu, aby splnil plánované návštěvy, plán léčby a postupy studie

Kritéria vyloučení:

• Důkaz aktivní infekce =< 7 dní před zahájením studijní medikamentózní terapie (nevztahuje se na virové infekce, u kterých se předpokládá, že jsou spojeny se základním typem nádoru vyžadovaným pro vstup do studie)
• Použití neonkologických vakcín obsahujících živý virus k prevenci infekčních onemocnění do 30 dnů před podáním studovaného léku. Vakcíny proti mrtvému ​​viru (např. chřipka) jsou povoleny i během léčby studovaným lékem
• Neschopnost spolknout a udržet studovanou léčbu
• Známá anamnéza pozitivních testů na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS), i když plně imunokompetentní na antiretrovirové terapii (ART)

• Zhoršená kardiovaskulární funkce nebo klinicky významné kardiovaskulární onemocnění včetně, ale bez omezení, následujících:

  • Akutní koronární syndromy v anamnéze (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, aortokoronárního bypassu, koronární angioplastiky nebo stentování) < 6 měsíců před screeningem
  • Městnavé srdeční selhání vyžadující léčbu (stupeň New York Heart Association >= 2)
  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak je stanoveno multigační akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO)
  • Anamnéza nebo přítomnost klinicky významných srdečních arytmií (včetně klidové bradykardie, nekontrolované fibrilace síní nebo nekontrolované paroxysmální supraventrikulární tachykardie)
  • Interval korekčního vzorce podle Fridericia (QTcF) >= 480 msec. Pro potvrzení lze opakovat až třikrát
• Souběžné neuromuskulární poruchy (např. zánětlivé myopatie, svalová dystrofie, amyotrofická laterální skleróza, spinální svalová atrofie)
• Porucha gastrointestinální funkce nebo onemocnění, které může významně změnit absorpci studované léčby (např. aktivní ulcerózní onemocnění; nekontrolovaná nauzea, zvracení nebo průjem; malabsorpční syndrom; resekce tenkého střeva). Známá anamnéza akutní nebo chronické pankreatitidy
• Anamnéza nebo současný důkaz okluze retinální vény (RVO) nebo současné rizikové faktory pro RVO (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, anamnéza hyperviskozity nebo syndromů hyperkoagulability); anamnéza degenerativního onemocnění sítnice
• Užívání bylinných doplňků, léků nebo potravin, které jsou středně silnými nebo silnými inhibitory nebo induktory cytochromu P450 (CYP) 3A4/5 =< 1 týden před začátkem studijní léčby
• Tromboembolická příhoda v anamnéze < 12 týdnů před zahájením studijní léčby. Příklady tromboembolických příhod zahrnují přechodný ischemický záchvat, cerebrovaskulární příhodu, hlubokou žilní trombózu nebo plicní embolii. Žilní trombóza související s katetrem se v této studii nepovažuje za tromboembolickou příhodu, i když < 12 týdnů před zahájením léčby ve studii. Poznámka: Pacienti s hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií, které nevedou k hemodynamické nestabilitě, se mohou zapsat, pokud jsou stabilní, asymptomatičtí a na stabilních antikoagulanciích po dobu alespoň 2 týdnů. Kromě toho mohou být zařazeni pacienti s tromboembolickými příhodami souvisejícími se zavedenými katetry nebo jinými postupy

• Důkazy o infekci virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV).

  • POZNÁMKA: Mohou být zařazeni pacienti s laboratorním průkazem vyléčené infekce HBV nebo HCV
  • POZNÁMKA: Zapsat se mohou pacienti bez předchozí infekce HBV, kteří byli očkováni proti HBV a kteří mají pozitivní protilátku proti povrchovému antigenu hepatitidy B jako jedinému důkazu předchozí expozice.
• Těhotenství nebo kojení nebo pacientky, které plánují otěhotnět během trvání studie
• Jiný vážný, akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčby ve studii nebo které mohou narušit interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by z pacienta způsobily nevhodný kandidát pro studium