B010-A Injekce pro léčbu pacientů s GPC3 pozitivním pokročilým hepatocelulárním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

• Všechny subjekty musí splňovat všechna následující kritéria, aby byly způsobilé k zápisu do této studie:

  1. Věk 18-75 let, muž nebo žena;
  2. Jedinci s histopatologicky nebo cytologicky potvrzeným pokročilým hepatocelulárním karcinomem (HCC), kteří nejsou způsobilí pro operaci nebo lokální léčbu, progredovali nebo netolerovali předchozí standardní systémovou léčbu (systémová léčba zahrnuje, ale není omezena na systémovou chemoterapii a molekulárně cílenou terapii), nebo ti kteří nemají žádné účinné léčebné možnosti v době zařazení podle posouzení zkoušejícího;
  3. Subjekty s alespoň jednou stabilní a hodnotitelnou intrahepatickou nebo extrahepatální cílovou lézí (nejdelší průměr neuzlových lézí ≥ 10 mm nebo krátká osa lézí lymfatických uzlin ≥ 15 mm) při zařazení podle kritérií RECIST V1.1;
  4. Subjekty s GPC3 pozitivními (> stupeň 2) vzorky nádorové tkáně (> 25 % nádorových buněk pozitivní barvení), jak bylo testováno imunohistochemicky (IHC);
  5. Jedinci s hepatocelulárním karcinomem stadia C (BCLC-C) rakoviny jater Barcelona Clinic nebo jedinci s hepatocelulárním karcinomem stadia B BCLC, kteří nejsou přístupní lokální terapii nebo po lokální terapii progredovali;
  6. Subjekty s očekávaným přežitím > 12 týdnů;
  7. Subjekty s jaterní cirhózou Child-Pugh stupně A (5-6 bodů);
  8. Subjekty s výkonnostním stavem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1;
  9. Jedinci s neaktivní hepatitidou B (pokud je HBsAg nebo HBcAb pozitivní, pak HBV-DNA musí být < 20 IU/ml, a HBsAg-pozitivní pacienti by měli být léčeni antivirovými terapiemi podle pokynů pro prevenci a léčbu chronické hepatitidy B (vydání 2019));
  10. Největší průměr intrahepatálních nádorů je < 10 cm a počet mnohočetných nádorů je < 10 (pokud jsou přítomny plicní metastatické léze, počet metastatických lézí je < 6);
  11. Subjekty s žilním přístupem pro odběr mononukleárních buněk;
  12. Subjekty s adekvátní funkcí kostní dřeně, která umožňuje předkondicionování s deplecí lymfy a bez kontraindikací pro předběžné kondicionování, jak bylo hodnoceno zkoušejícím;

  13. Subjekty s jaterními, ledvinovými, respiračními, kardiovaskulárními funkcemi a odpovídajícími hematologickými hladinami, jak je definováno níže:

      1. Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 5,0 × ULN, aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 5,0 × ULN a celkový bilirubin ≤ 2,5 × ULN při screeningu;
      2. Požadavky na krevní koagulaci při screeningu: prodloužení protrombinového času (PT) ≤ 4 s, fibrinogen ≥ 1 g/l, aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN;
      3. Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo clearance endogenního kreatininu > 50 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec) při screeningu;
      4. Plicní funkce při screeningu: saturace prstu kyslíkem ≥ 95 % při screeningu a před aferézou;
      5. Srdeční funkce při screeningu: ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % podle echokardiografie během 1 měsíce;
      6. Jedinci s počtem bílých krvinek ≥ 3,0 × 109/l a počtem lymfocytů ≥ 0,5 × 109/l při screeningu (kromě těch, kteří dostávají překlenovací chemoterapii), počtem krevních destiček ≥ 75 × 109/l, hemoglobinem ≥ 90 g/l a neutrofily počet ≥ 1,5×109/l (toto kritérium by mělo být rovněž splněno do 24 hodin před aferézou).
  14. Ženy ve fertilním věku (všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět) musí mít negativní těhotenský test v séru jak při screeningu, tak do 14 dnů před první dávkou a jsou ochotny používat spolehlivé metody antikoncepce během studie (do 24 měsíců po první dávka buněčné infuze). U mužských subjektů, jejichž partnery jsou ženy ve fertilním věku, by subjekty měly být chirurgicky sterilizovány nebo měly souhlasit s používáním spolehlivých metod antikoncepce během studie, jakož i po dobu dalšího 1 roku po podání poslední studijní léčby;
  15. Subjekty se schopností porozumět a podepsat formulář informovaného souhlasu.

Kritéria vyloučení:

• Této studie se nemohou zúčastnit subjekty, které splňují kterékoli z následujících kritérií:

  1. jiné nevyléčené malignity (kromě cervikálního karcinomu in situ a bazaliomu kůže) v posledních 5 letech nebo v současnosti, nebo hepatocelulární karcinom s mozkovými metastázami;
  2. S anamnézou některého z následujících kardiovaskulárních onemocnění během posledních 6 měsíců: New York Heart Association (NYHA) srdeční selhání III nebo IV stupně, srdeční angioplastika nebo stentování, infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris nebo jiná klinicky významná srdeční onemocnění, nebo špatně kontrolovaný vysoký krevní tlak (systolický krevní tlak > 150 mm Hg nebo diastolický krevní tlak > 90 mm Hg) nebo hypotenze, která vyžaduje léčbu vazopresory;
  3. S metastázami do centrálního nervového systému (CNS) a klinicky významnými poruchami CNS; s předchozími nebo klinicky významnými onemocněními CNS při screeningu, jako je epilepsie, záchvaty, paralýza, afázie, mrtvice, těžké poranění mozku, demence, Parkinsonova choroba, mozeček, organický syndrom mozku nebo psychiatrická porucha;
  4. S předchozí jaterní encefalopatií nebo v současnosti;
  5. S anamnézou závažných plicních onemocnění, včetně plicní embolie, chronické obstrukční plicní nemoci, intersticiálního plicního onemocnění a klinicky významnými abnormálními nálezy v testech funkce plic;
  6. S aktivní infekcí (nekontrolované aktivní infekce způsobené bakteriemi, viry nebo houbami vyžadující systémovou léčbu) při screeningu nebo nevysvětlitelnou horečkou ≥ 38,0 °C během screeningu nebo před první dávkou;
  7. Se známými aktivními autoimunitními onemocněními vyžadujícími imunosupresivní léčbu, včetně biologických;
  8. s transplantací orgánů v anamnéze nebo čekající na transplantaci orgánu (včetně transplantace jater);
  9. S ≥ 50 % jater nahrazených nádorem nebo s nádorovým trombem hlavní portální žíly nebo s invazí mezenterické žíly/dolní duté žíly nádorovým trombem;
  10. se současnou infekcí viry HBV a HCV nebo infekcemi způsobenými více než dvěma viry;
  11. Pozitivní HCV-RNA, sérologie protilátek proti HIV nebo syfilis nebo jakékoli jiné nekontrolovatelné aktivní infekce;
  12. Vyžadující dlouhodobou protidestičkovou léčbu (aspirin > 300 mg/den; klopidogrel > 75 mg/den);
  13. podstoupili předchozí buněčné terapie, jako je cílená terapie GPC3, terapie TCR-T, terapie CAR-T;
  14. se středním nebo vyšším množstvím pleurálního výpotku/ascitu s klinickými příznaky nebo prodělali drenáž pleurálního výpotku/ascitu během posledního měsíce (s výjimkou těch, u kterých zobrazovací vyšetření odhalilo pouze malé množství pleurálního výpotku/ascitu, ale bez příznaků);
  15. s aktivním krvácením nebo abnormalitami koagulačních testů, sklonem ke krvácení nebo podstupujícím trombolytickou, antikoagulační nebo protidestičkovou léčbu (kromě těch, které vyžadují heparin kvůli PICC nebo hluboké žilní katetrizaci), nebo masivní krvácení/ztráta krve (větší než 450 ml) během 28 dnů;
  16. S anamnézou gastrointestinálního krvácení do 3 měsíců nebo jednoznačnou tendencí gastrointestinálního krvácení (např. známé lokálně aktivní vředové léze, pozitivní na skrytou krev ve stolici);

  17. Po absolvování některého z následujících ošetření:

      1. Dostali jste podpůrnou péči, jako je krevní transfuze, transfuze krevních destiček, buněčné růstové faktory (kromě rekombinantního erytropoetinu) během 2 týdnů před aferézou:
      2. byli léčeni monoklonálními protilátkami anti-PD-1/PD-L1 během 4 týdnů před aferézou;
      3. Použili jakékoli studované léčivo během 4 týdnů před aferézou, s výjimkou těch, kteří nereagovali na studovanou léčbu nebo u kterých došlo během studijní léčby k progresi onemocnění a uplynuly alespoň 3 poločasy před odběrem mononukleárních buněk z periferní krve);
      4. podstoupili jakoukoli chirurgickou léčbu, intervenční terapii, chemoradioterapii, ablaci, cílenou terapii, léčbu invazivními výzkumnými zdravotnickými prostředky nebo dostávají imunomodulační terapii pro studované onemocnění během 2 týdnů před aferézou;
      5. Při předchozím užívání prednisonu v dávkách ≥ 15 mg/den (nebo ekvivalentních glukokortikoidů) systémově během 2 týdnů před aferézou nebo může vyžadovat dlouhodobou léčbu glukokortikoidy během studijní léčby, jak posoudil zkoušející (kromě těch, kteří nedávno nebo v současnosti použití inhalačních nebo topických glukokortikoidů);
      6. Během 2 týdnů před aferézou jste obdrželi jakýkoli čínský bylinný lék nebo čínský patentový lék na kontrolu rakoviny jater.
  18. s předchozími alergickými reakcemi na imunoterapii, dostávali příbuzné léky (jako je tocilizumab, cyklofosfamid) nebo pomocné látky nebo složky matrice obsažené v B010-A pro injekci (např. albumin, dimethylsulfoxid atd.);
  19. Toxicita způsobená předchozí léčbou se nezvrátila na stupeň CTCAE ≤ 1, s výjimkou alopecie a dalších příhod, které zkoušející považoval za tolerovatelné;
  20. Neschopnost nebo ochotu splnit požadavky protokolu podle posouzení zkoušejícího.