Studie fáze I RNA oligonukleotidu, MTL-CEBPA, atezolizumabu a bevacizumabu u pacientů s pokročilým hepatocelulárním karcinomem.

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty musí splňovat VŠECHNA následující kritéria pro zařazení, aby se mohli zúčastnit této studie:

  • Podepsaný informovaný souhlas.
  • Věk ≥ 21 let
  • Předpokládaná délka života > 3 měsíce
  • Skóre stavu výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) (ECOG PS) 0 nebo 1
  • Histologicky potvrzený metastazující a/nebo neresekabilní HCC s cirhózou v důsledku hepatitidy B, hepatitidy C, jaterního onemocnění souvisejícího s alkoholem nebo jakékoli jiné etiologie NEBO Histologicky potvrzený metastatický a/nebo neresekovatelný HCC s cirhózou nebo bez cirhózy
  • Child-Pugh třída A
  • Onemocnění, které nelze léčit chirurgickou a/nebo lokoregionální terapií, nebo progresivní onemocnění po chirurgických a/nebo lokoregionálních terapiích
  • Žádná předchozí systémová léčba (včetně systémových zkoumaných látek) pro HCC
  • Alespoň jedna měřitelná (podle RECIST v1.1) neléčená léze
  • Pacienti, kteří dříve podstoupili lokální terapii (např. radiofrekvenční ablace, perkutánní injekce etanolu nebo kyseliny octové, kryoablace, vysoce intenzivní fokusovaný ultrazvuk, transarteriální chemoembolizace, transarteriální embolizace atd.), jsou způsobilí za předpokladu, že cílová léze (léze) nebyla dříve léčena s lokální terapií nebo cílová léze (léze) v oblasti lokální terapie následně progredovaly v souladu s RECIST verze 1.1.

  • Přijatelné laboratorní parametry, jak prokázaly:

    1. Krevní destičky ≥ 75 x 109/l
    2. Sérový albumin ≥ 28 g/l
    3. ALT a AST ≤ 5 x ULN
    4. Bilirubin ≤ 3 x ULN
    5. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l
    6. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl. Pacienti mohou dostat transfuzi, aby splnili toto kritérium.
    7. INR < 1,7 (u pacientů, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci)
    8. Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce)
    9. Měrka moči na proteinurii < 2+. Pacienti, u kterých bylo na počátku vyšetření moči pomocí proužku zjištěno proteinurie ≥ 2+, by měli podstoupit 24hodinový sběr moči a musí prokázat < 2 g bílkovin za 24 hodin.
  • Pro pacienty s aktivním virem hepatitidy B (HBV): HBV DNA < 500 IU/ml získaná během 28 dnů před zahájením léčby ve studii a na léčbě anti-HBV (podle místní standardní péče, např. entekavir) před vstupem do studie a ochotu pokračovat v léčbě po celou dobu studie
  • Podpisem formuláře souhlasu pacienti potvrdí, že souhlasí s podstoupením všech nařízených biopsií, pokud je lze provést bezpečně. Upuštění od biopsie může být uděleno případ od případu po projednání s PI.
  • Ochota a schopnost splnit všechny požadavky protokolu včetně plánovaných návštěv, plánů léčby, laboratorních testů a dalších studijních postupů
  • Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít při vstupu do studie negativní těhotenský test. Subjekty, které nejsou považovány za WOCBP, jsou osoby bez menstruace po dobu ≥ 12 po sobě jdoucích měsíců a osoby, které podstoupily hysterektomii a/nebo bilaterální salpingo-ooforektomii. WOCBP musí být ochoten používat přijatelné metody antikoncepce (tj. hormonální antikoncepci, nitroděložní tělísko, diafragmu se spermicidem nebo kondom se spermicidem nebo abstinenci) po dobu trvání studie a 6 měsíců po poslední dávce léčby .
  • Mužští účastníci s partnerkami ve fertilním věku musí během studie a 6 měsíců po poslední dávce léčby používat bariérovou antikoncepci kromě toho, aby jejich partnerka používala jinou metodu antikoncepce. Mužům bude také doporučeno, aby se zdrželi pohlavního styku s těhotnými nebo kojícími ženami nebo aby používali kondomy.
  • Pacienti musí podstoupit esofagogastroduodenoscopy (EGD) a všechny velikosti varixů (od malých po velké) musí být před zařazením vyšetřeny a léčeny podle místní standardní péče. Pacienti, kteří podstoupili EGD během 6 měsíců před zahájením studijní léčby, nemusí postup opakovat.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti by neměli do studie vstupovat, pokud je splněno JAKÉKOLI z následujících vylučovacích kritérií:

  • Child-Pugh třída B nebo C
  • Pacienti, kteří byli léčeni lokoregionální terapií během posledních 28 dnů před zahájením studijní léčby
  • Velký chirurgický zákrok během posledních 28 dnů před zahájením studijní léčby
  • Jakákoli systémová terapie nebo hodnocená látka v pokročilém nastavení během 28 dnů před zahájením studijní léčby
  • Předchozí léčba agonisty CD137 nebo terapie blokující imunitní kontrolní bod, včetně terapeutických protilátek anti-CTLA-4, anti-PD-1 a anti-PD-L1 nebo léčba systémovými imunostimulačními činidly (včetně, ale bez omezení na interferon a interleukin 2 [IL-2]) během 4 týdnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby.
  • Stupeň > 1 předchozí toxicity související s léčbou (kromě alopecie) v době screeningu
  • Použití filgrastimu nebo peg-filgrastimu 14 dní před vstupem do studie
  • Pacienti s klinicky významným rakovinným ascitem
  • Jakákoli epizoda krvácení z jícnových varixů nebo jiného nekontrolovaného krvácení během posledních 6 měsíců před zahájením studie
  • Pacienti, kterým byl podáván sérový albumin během posledních 7 dnů před prvním podáním studovaného léku
  • Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV)
  • Známá aktivní tuberkulóza (TBC)
  • Leptomeningeální metastázy

  • Symptomatické metastázy v mozku. Asymptomatičtí pacienti s léčenými metastázami v mozku jsou způsobilí za předpokladu, že jsou splněna všechna následující kritéria:

    1. Měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1 musí být přítomno mimo CNS.
    2. Pacient nemá v anamnéze intrakraniální krvácení nebo krvácení do míchy.
    3. Neexistují žádné důkazy o přechodné progresi mezi dokončením terapie zaměřené na CNS a zahájením studijní léčby.
    4. Pacient nepodstoupil stereotaktickou, celomozkovou radioterapii a/nebo neurochirurgickou resekci během 28 dnů před zahájením studijní léčby.
    5. Nedostávají kortikosteroidy nebo kortikosteroidy v dávkách, které nejsou větší než fyziologická náhrada (např. dexamethason < 1,5 mg/den). Antikonvulzivní léčba ve stabilní dávce je povolena.
    6. Asymptomatičtí pacienti s mozkovými metastázami nově zjištěnými při screeningu jsou způsobilí pro studii po radioterapii nebo chirurgickém zákroku, bez nutnosti opakovat screening mozku.
  • Léčba silnými induktory CYP3A4 během 14 dnů před zahájením studijní léčby, včetně rifampinu (a jeho analogů) nebo třezalky tečkované.
  • Léčba systémovou imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení, kortikosteroidů, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a anti-TNF-α činidel) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby systémové imunosupresivní medikace během studijní léčba, s následujícími výjimkami:

Pacienti, kteří dostávali akutní nízkou dávku (≤ 10 mg prednisolonu nebo ekvivalentu denně), systémová imunosupresiva nebo jednorázovou pulzní dávku systémových imunosupresiv (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast, premedikace k prevenci infuzní reakce ) jsou způsobilí pro studii po získání souhlasu PI. Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali mineralokortikoidy (např. fludrokortison), kortikosteroidy pro chronickou obstrukční plicní nemoc (COPD) nebo astma nebo nízké dávky kortikosteroidů pro ortostatickou hypotenzi nebo nedostatečnost nadledvin.

• Nedostatečně kontrolovaná arteriální hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak (BP) ≥150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥100 mmHg. Antihypertenzní terapie k dosažení těchto parametrů je povolena.
• Předchozí anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie
• Významné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná trombóza periferních tepen) během 6 měsíců před zahájením studijní léčby
• Anamnéza významné hemoptýzy (≥2,5 ml jasně červené krve na epizodu) během 1 měsíce před zahájením studijní léčby
• Důkaz krvácivé diatézy nebo významné koagulopatie (při absenci terapeutické antikoagulace)
• Pacienti na antikoagulaci pro léčebné účely a nejsou schopni antikoagulaci přerušit (zakázaná antikoagulační léčiva viz bod 4.12.3)
• Pacienti užívající warfarin (pro terapeutické nebo profylaktické účely)
• Anamnéza břišní nebo tracheoezofageální píštěle, gastrointestinální (GI) perforace, střevní obstrukce nebo intraabdominálního abscesu během 6 měsíců před zahájením studijní léčby.
• Klinické známky nebo symptomy GI obstrukce včetně subokluzivního onemocnění souvisejícího se základním onemocněním nebo požadavku na rutinní parenterální hydrataci, parenterální výživu nebo sondovou výživu před zahájením studijní léčby. Pacienti se známkami/symptomy sub-/okluzivního syndromu/intestinální obstrukce v době počáteční diagnózy mohou být zařazeni, pokud podstoupili definitivní (chirurgickou) léčbu pro ústup příznaků.
• Závažná, nehojící se nebo dehiscující rána, aktivní vřed nebo neléčená zlomenina kosti.
• Radioterapie během 28 dnů před zahájením studijní léčby, s výjimkou paliativní radioterapie kostních lézí během 7 dnů před zahájením studijní léčby.
• Lokální léčba jater (např. radiofrekvenční ablace, perkutánní injekce etanolu nebo kyseliny octové, kryoablace, vysoce intenzivní fokusovaný ultrazvuk, transarteriální chemoembolizace, transarteriální embolizace atd.) během 28 dnů před zahájením studijní léčby nebo nezotavení z vedlejších účinků jakéhokoli takového postupu.

• Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Guillain-Barrého syndrom, nebo roztroušená skleróza, s následujícími výjimkami:

  1. Do studie jsou vhodní pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří užívají tyreoidální substituční hormon.
  2. Pacienti s vitiligem nebo alopecií
  3. Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu.
  4. Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že nevyžadují systémovou léčbu
  5. Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou.
• Idiopatická plicní fibróza v anamnéze, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu počítačové tomografie (CT) hrudníku. Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena.
• Anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT nebo korigovaného QT intervalu > a = 500 ms (počítáno s použitím metody Fridericia) při screeningu.
• Známky a příznaky srdečního selhání charakterizované jako vyšší než podle New York Heart Association (NYHA) třídy I nebo jiné klinicky významné srdeční abnormality (včetně infarktu myokardu v anamnéze), včetně stabilních abnormalit.
• Pacienti s anamnézou transplantace kmenových buněk / pevných orgánů.
• Závažná infekce během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně, ale bez omezení, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémii nebo těžkou pneumonii.
• Léčba terapeutickými perorálními nebo IV antibiotiky během 2 týdnů před zahájením studijní léčby. Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí pro studii.
• Těhotné nebo kojící ženy
• Léčba živou, atenuovanou vakcínou během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby takové vakcíny během léčby atezolizumabem nebo během 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu.
• Známý fibrolamelární HCC, sarkomatoidní HCC nebo smíšený cholangiokarcinom a HCC.
• Jakákoli jiná podmínka (např. známá nebo podezřelá špatná shoda atd.), která podle úsudku zkoušejícího může ovlivnit schopnost účastníka dodržovat postupy specifické pro protokol.
• Známá přecitlivělost na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo na léčivou látku (MTL-CEBPA, atezolizumab nebo bevacizumab).
• Anamnéza jiné malignity než HCC během 5 let před screeningem, s výjimkou adekvátně léčeného karcinomu in situ děložního čípku, nemelanomového karcinomu kůže, lokalizovaného karcinomu prostaty, duktálního karcinomu in situ nebo karcinomu dělohy I. stadia.
• Neléčené nebo neúplně léčené jícnové a/nebo žaludeční varixy s krvácením nebo vysokým rizikem krvácení.
• Předchozí krvácivá příhoda způsobená jícnovými a/nebo žaludečními varixy během 6 měsíců před zahájením studijní léčby.