Posouzení bezpečnosti a předběžné účinnosti s BAT6021 u pacientů se solidními nádory v Číně

Tento návrh studie pro centrum, otevřenost, eskalaci dávek a rozšíření výzkumu klinických studií fáze I, výzkum hlavního hodnocení BAT6021 injekce pro jednu nebo kombinovanou Tislelizumab u pacientů s pokročilými maligními solidními nádory z hlediska bezpečnosti, snášenlivosti a PK charakteristik, prozkoumat maximální tolerovaná dávka a předběžná protinádorová účinnost poskytují základ pro následné klinické studie doporučené dávkování.

Studie je rozdělena do dvou částí:

Část I: Studie eskalace jedné dávky léku. Ke zkoumání bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetických charakteristik BAT6021 byla použita zrychlená titrace a pravidlo eskalace dávky "3+3".

Vzhledem k tomu, že klinický přínos jedné látky může být omezený, studie použila zrychlenou titraci a pravidlo „3+3“ zvyšování dávky k prozkoumání bezpečného rozmezí dávek z etického hlediska vystavení menšího počtu subjektů neúčinným dávkám. Bylo vytvořeno celkem 8 dávkových skupin, včetně 1mg (počáteční dávka) skupiny, 3mg skupiny, 10mg skupiny, 30mg skupiny, 100mg skupiny, 300mg skupiny, 600mg skupiny a 900mg skupiny, v daném pořadí. Celek je rozdělen do dvou fází. První fáze: 1mg skupina, 3mg skupina, 10mg skupina pomocí zrychlené titrační metody zvýšení dávky. Druhá fáze: skupina 30 mg, skupina 100 mg, skupina 300 mg, skupina 600 mg, skupina 900 mg podle standardního pravidla „3+3“ pro studii zvýšení dávky.

Pokud je nalezena MTD, může zadavatel zvolit dávku MTD nebo nižší jako doporučenou dávku pro klinické studie fáze II po projednání se zkoušejícím na základě konkrétní situace. Není-li dosaženo MTD, může zadavatel zvolit dávku MAD nebo jednu z následujících dávkových skupin jako doporučenou dávku pro klinické studie fáze II, v závislosti na konkrétní situaci a diskuzi se zkoušejícím. Jak studie postupuje, protokoly mohou být povoleny k revizi definice DLT podle potřeby ve světle nových klinických nálezů. Nežádoucí příhody, které splňují kritéria DLT, ke kterým došlo mimo období hodnocení DLT, nebo jiné nepříznivé bezpečnostní informace, které zkoušející považuje za smysluplné, přímo neovlivňují rozhodnutí o eskalaci dávky, ale měly by být zohledněny při konečném stanovení THE RP2D. Před každým zvýšením dávky sponzor a zkoušející prodiskutují a komplexně vyhodnotí rozhodnutí o zvýšení nebo snížení dávky s využitím dostupných informací o bezpečnosti, farmakokinetické vlastnosti (pokud existují) a účinnosti.

Před zařazením do týmu s další dávkou musí všichni jedinci ve skupině s předchozí dávkou absolvovat 21 dní pozorování DLT, než se prozkoumá tolerance podle standardního pravidla eskalace dávky "3+3". Ve studiích s eskalací dávky může být první subjekt ve stejné dávkové skupině zařazen do dalšího subjektu 1 týden po pozorování první dávky. V rámci každé dávkové skupiny by mělo být mezi podáním předchozímu subjektu a podáním následujícím subjektům ponecháno minimálně 24 hodin.

Úprava snížení dávky není povolena. Dávka BAT6021 by měla být podle potřeby zvýšena, ale s extrémní opatrností, alespoň současně: (1) Subjekty dostaly alespoň 4 cykly studijní medikace; (2) Po diskusi mezi zadavatelem a studií se dospělo k závěru, že subjekty, které dostávaly skupinu s vyšší primární dávkou, by mohly přinést více klinických přínosů než skupina se současnou dávkou; (3) Následnými studiemi s eskalací dávky se ukázalo, že skupina s vyšší dávkou nedokázala dosáhnout MTD.

Část DRUHÁ: Studie eskalace dávky pro kombinované podávání. Ve studii BAT6021 v kombinaci s Tislelizumabem ve studii s eskalací dávky by měl zadavatel před zahájením kombinované terapie komunikovat s CDE a etickou komisí a předložit data výzkumu ve fázi eskalace dávky BAT6021 jedné dávky léku.

Ve studii prodloužení dávky, podle předběžných údajů o bezpečnosti a účinnosti studie s eskalací dávky, zkoušející diskutoval se zadavatelem o výběru vhodné dávky a druhu nádoru pro rozšířenou studii, aby bylo možné dále studovat bezpečnost a klinickou účinnost BAT6021 samostatný lék nebo kombinovaný tislelizumab, což poskytuje základ pro následné klinické studie. Ve skupině s monoterapií byly studovány 1 až 2 dávkové kohorty, s ne méně než 6 pacienty v každé dávkové kohortě, a PK studie byla provedena u všech pacientů. V kombinované léčebné skupině bude vybráno 4-5 kohort různých typů nádorů, s ne méně než 20 pacienty v každé kohortě. V některých kohortách pro PK studie nebylo do PK studií zahrnuto méně než 6 subjektů.

Celkové období studie lze zhruba rozdělit na období screeningu, období léčby a období sledování:

Doba screeningu: -28d~0d, to znamená, že po podepsání informovaného souhlasu může být vyhodnocení screeningu dokončeno do 28 dnů;

Období léčby: Každé 3 týdny bude jeden cyklus podávání a studovaný lék bude podáván první den každého cyklu. Počínaje druhým cyklem může být časové okno podávání ±3 dny. Kromě zobrazovacího vyšetření však subjekty musí dokončit všechny testy včetně vitálních funkcí, laboratorního vyšetření a skóre fyzického stavu do 72 hodin před každým podáním. Subjekty také musely dokončit klinická radiografická hodnocení nádoru (konzistentní, CT nebo MRI) s frekvencí jednou za 6 týdnů (±7 dní) během 24 týdnů od počáteční dávky a poté jednou za 9 týdnů (±7 dní). Studovaná medikamentózní terapie by měla pokračovat až do vysazení z důvodu progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity nebo nové protinádorové terapie z důvodu žádného terapeutického přínosu nebo do odvolání informovaného souhlasu a dalších důvodů nebo do ukončení studie, podle toho, co nastane dříve. Doba ukončení studie bude 1 rok poté, co poslední subjekt dostane studovanou medikaci, nebo všechny subjekty opustí studii, podle toho, co nastane dříve.

Období hodnocení DLT bylo definováno jako první léčebný cyklus, od počátečního dávkování do 21 dnů po podání.

Období sledování: Pokud se zkoušející rozhodne přerušit terapii studovaným lékem, EOT bude považováno za konec terapie. Návštěvy EOT budou naplánovány pro všechny subjekty, včetně těch, kteří přerušili léčbu z jakéhokoli jiného důvodu, než je ztráta sledování, úmrtí nebo odvolání informovaného souhlasu, do 21+7 dnů od rozhodnutí zkoušejícího přerušit studijní medikaci subjektu a před tím, než subjekt dostane následnou novou protinádorovou terapii. Návštěvy EOT by měly zahrnovat vitální funkce, fyzikální vyšetření, laboratorní vyšetření a klinické hodnocení nádoru (CT nebo MRI).

Sledování bezpečnosti: Po obdržení poslední dávky studovaného léku byly subjekty povinny podstoupit bezpečnostní návštěvy po 21 (+7), 60 (±7) a 90 (±7) dnech, včetně imunitně podmíněných nežádoucích účinků ( irAE). Do 90 dnů nebo subjekty dostávají novou protinádorovou terapii. Bezpečnostní návštěvy by měly být prováděny ve studijním centru, kde by měly být provedeny vitální funkce, fyzikální vyšetření, laboratorní vyšetření a další vyšetření k vyhodnocení AE, souběžné medikace a souběžné léčby. Zmizí, dokud nesouvisí s nežádoucí reakcí studovaného léku (nebo neklesne na úroveň 1 nebo méně), subjekty po ukončení léčby, pokud nežádoucí reakce stále existuje, mají výzkumníci na uvážení v kombinaci s praktickou situací frekvence sledování klinického rozhodnutí, dokud výzkumníci věřit, že výsledek nežádoucích reakcí obnovit normální, stabilní na přijatelné úrovni, nebo nedojde k žádnému dalšímu zlepšení.

Sledování pro přežití: Po bezpečném sledování byly subjekty sledovány jednou za 12 týdnů (±14 dní) telefonicky až do smrti, ztráty sledování, odvolání informovaného souhlasu nebo ukončení studie.

Nejdelší doba léčby léčivy studovanými v tomto projektu je asi 1 rok. V nepřítomnosti progrese onemocnění nebo nesnášenlivosti toxicity 1 rok po počátečním použití studie se mohou subjekty vrátit do studijního zařízení a pokračovat v nich zkoušejícím, dokud nedojde k progresi onemocnění.