Účinky přerušovaného hladovění na inzulínovou rezistenci, srdeční metabolismus a cerebrální perfuzi

Pozadí

Ketolátky jsou produkovány v játrech jako alternativní palivo, když je hladina glukózy v krvi nízká, například při nízkotučné nízkosacharidové dietě, dlouhodobém omezení kalorií nebo po namáhavém cvičení. Ketolátky z krve jsou snadno absorbovány energeticky náročnými tkáněmi, jako je srdce a mozek, kde jsou oxidovány za vzniku energie ve formě adenosintrifosfátu (ATP).

Produkce ATP oxidací ketolátek vyžaduje méně kyslíku na mol produkovaného ATP než oxidace mastných kyselin, a proto byly ketolátky nazývány „super palivo“. Protože pacienti s inzulinovou rezistencí a/nebo srdečním selháním jsou charakterizováni sníženým vychytáváním glukózy do srdeční tkáně a produkce ATP oxidací mastných kyselin je náročná na kyslík, zvýšená hladina ketolátek v krvi (hyperketonémie) má potenciál snížit morbiditu související s ischemií myokardu u jedinců s inzulinovou rezistencí, diabetem 2. typu a ischemickou chorobou srdeční.

Výzkumníci již dříve prokázali, že srdce snadno přejde z spotřeby glukózy na spotřebu ketolátek, když se hladina ketolátek rychle zvýší infuzí, což vede k 50% snížení spotřeby glukózy v srdci. Kromě předpokládaných příznivých účinků na spotřebu kyslíku badatelé také pozorovali výrazné zvýšení srdečního výdeje; zjištění, která následně potvrdili studiemi pacientů se srdečním selháním, u kterých byl pozorován lineární vztah dávka-odpověď mezi hladinou ketolátek a srdečním výdejem.

Omezení kalorií (CR) je termín používaný pro trvalé omezení energie představující 30 % nebo více základní energetické potřeby. CR trvale a není překvapivě prokázáno, že podporuje hubnutí, ale také snižuje riziko kardiovaskulárních onemocnění. CR je však spojena s několika vedlejšími účinky, včetně snížení kostní hmoty a minerální hustoty kostí a relativní leukopenie, které mohou potenciálně zvýšit riziko infekcí. Kromě toho si jedinci podstupující CR diety stěžují na hlad, podrážděnost a sníženou koncentraci. To má za následek nízkou a často netrvalou dlouhodobou úspěšnost.

Intermittent fasting (IF) je termín, který popisuje různé dietní vzorce, které zahrnují úplné nebo částečné omezení příjmu energie v různých časových obdobích a v určitých časových intervalech. Ukázalo se, že IF má zhruba stejné příznivé účinky jako CR. IF způsobuje úbytek hmotnosti, protože příjem kalorií ve dnech bez půstu plně nekompenzuje kalorický deficit ve dnech s hladověním. Existují různé formy IF, včetně diety 5:2, kompletního půstu (ADF), modifikovaného ADF a časově omezeného krmení. Avšak pouze během diety 5:2 a kompletního ADF překročí doba hladovění 20 hodin, což má zásadní důsledky pro hormonální a metabolické prostředí hladovějících osob. Hladovění po dobu 20 hodin nebo více má za následek nízké hladiny glukózy v krvi a téměř úplnou inhibici sekrece inzulínu. Stimuluje ketogenezi v játrech a lipolýzu v tukové tkáni s uvolňováním mastných kyselin jako substrátu pro tvorbu ketonů. Jedná se o takzvaný „metabolický posun“, který většina jedinců v západním světě, včetně lidí na CR dietě, zažívá jen zřídka. Bylo prokázáno, že metabolický posun během IF zlepšuje citlivost na inzulín a zajišťuje úbytek hmotnosti; ještě ve větší míře než za ČR. Celkově se zdá, že stejných výhod CR lze dosáhnout cvičením IF režimu, ale pouze druhý spouští hyperketonémii s přidruženými, předpokládanými, kardiálními přínosy. Bylo také prokázáno, že zvýšená hladina ketolátek zlepšuje kognitivní funkce u pacientů s poruchou kognice nebo mírnou Alzheimerovou chorobou. To lze potenciálně vysvětlit zvýšenou perfuzí v krevních cévách mozku, která se projevuje u ketózy.

PET/CT je neinvazivní zobrazovací modalita, která je dobře zavedená v onkologickém stagingu a monitorování léčby. Technika je také vhodná pro sledování osudu metabolitů, protože většinu látek nebo metabolitů lze označit vhodným izotopem PET. PET má dostatečné prostorové a časové rozlišení, aby umožnilo přímou kvantifikaci např. rychlosti vychytávání a oxidace a byl úspěšně používán oddělením výzkumníků pro hodnocení srdeční účinnosti, spotřeby kyslíku a metabolismu mastných kyselin. V současné době vyšetřovatelé ověřují nově vyvinutý ketonový PET indikátor 11C-3-OHB jako radioaktivní indikátor pro studie na lidech. Tracer umožní detekovat změny v biodistribuci a kinetice ketolátek jak během západní diety, tak během půstových režimů, jako je ADF.

Účel

Cílem studijního projektu je zjistit, zda přerušované hladovění ve formě třítýdenní ADF zlepšuje inzulínovou rezistenci, stejně jako funkci srdeční pumpy a metabolismus substrátu ve srovnání s třítýdenním běžným západním stravováním. Kromě toho si výzkumníci přejí prozkoumat perfuzi v mozku, u které bylo prokázáno, že je během ketózy zvýšená. Budou aplikovány nejmodernější techniky PET/CT indikátorů a dobře zavedené metody kinetiky ustáleného stavu pro glukózu a mastné kyseliny. Výsledky studie pomohou objasnit, zda by měl být ADF doporučován v nefarmakologické profylaxi a léčbě inzulinové rezistence, diabetu 2. typu a srdečního selhání, stejně jako možné zvýšení mozkové perfuze zlepšující kognitivní funkce u těchto pacientů.

Konkrétní cíle:

1. K měření srdečního vychytávání a metabolismu hydroxybutyrátu po ADF versus západní dieta (11C-3-OHB PET)
2. K měření perfuze myokardu a průtokové rezervy po ADF ve srovnání se západní dietou (15O-dihydrogen monoxid (H2O) PET)
3. Stanovit účinek ADF ve srovnání se západní stravou na citlivost na inzulín v kosterním svalstvu, játrech a tukové tkáni (hyperinzulinemicko-euglykemická svorka)
4. K měření externí účinnosti myokardu (MEE) po ADF ve srovnání se západní dietou (11C-acetát PET)
5. Měřit srdeční metabolismus mastných kyselin a glukózy po ADF ve srovnání se západní dietou (11C-palmitát a fluor-18-fluordeoxyglukóza (18F-FDG) PET, v tomto pořadí)
6. K měření mozkové perfuze po ADF versus západní dieta (15O-H2O PET)
7. Vyhodnotit signalizaci inzulínu v kosterním svalstvu a tukové tkáni po ADF ve srovnání se západní stravou (biopsie svalů a tuku)
8. Charakterizovat denní časově závislé změny mastných kyselin, glukózy a ketolátek během tří týdnů ADF

Metody

Studie bude provedena jako randomizovaná, kontrolovaná zkřížená studie s 16 inzulin-rezistentními subjekty s nadváhou (BMI: 28-40 kg/m2) ve věku 55-70 let.

Před zahájením studie projdou subjekty screeningovou návštěvou v nerušeném prostředí ve Fakultní nemocnici Aarhus, kde mohou subjekty dát svůj informovaný souhlas, pokud se chtějí studie zúčastnit. Předem jsou informováni, že mají právo přivést na návštěvu doprovod. Po podepsaném souhlasu proběhne rozhovor o zdravotním stavu subjektů, provede se odběr krve, změření výšky, hmotnosti, krevního tlaku a provedení EKG. Dále bude provedena transtorakální echokardiografie k vyloučení strukturálního onemocnění srdce.

Pokud jsou kritéria pro zařazení stále splněna a kritéria pro vyloučení nikoli, subjekty budou instruovány, aby se postily po dobu 36 hodin od 19 hodin. v den -3 jako záběhové období, aby se ujistili, že mohou dodržet časový plán pro půst. Poté musí projít dvěma studijními obdobími každé tři týdny, kde intervencemi jsou ADF a západní dieta (bez omezení), v náhodném pořadí. Vymývací období jednoho týdne následuje po prvním studijním období, než subjekty přejdou do druhého studijního období. Předměty budou cca. jednou týdně kontaktovat telefonicky, abyste zajistili dodržování režimu ADF.

Na začátku prvního studijního období a na konci každého studijního období budou odebrány vzorky krve a bude proveden 24hodinový vzorek moči, kde bude veškerá moč vyprodukovaná za jeden den subjektem shromážděna do plastového obalu. může za účelem. Moč je po analýze zničena. Subjekty budou také dotázány na rizikové faktory osteoporózy.

V obou studijních obdobích bude koncentrace ketolátek měřena subjekty dvakrát denně (7:00 a 19:00) pomocí ketonových proužků na ručním glukometru doma. Pokud se u subjektů po jednom týdnu ADF zvýší hladina ketolátek o méně než 0,3 milimolární (mM) (jako výraz nedodržování diety), vystoupí ze studie bez dalšího sledování. Na konci každého studijního období budou mít subjekty ketonový profil vytvořený 6 měřeními/den po dobu tří dnů.

Po každém studijním období procházejí subjekty vyšetřovacím dnem s PET/CT skeny a různými laboratorními vyšetřeními. Po dobu 72 hodin až do zkouškových dnů budou subjekty požádány, aby se vyhnuly alkoholu a namáhavé fyzické aktivitě. Těm bude monitorovat fyzická aktivita pomocí měřiče aktivity (FitBit Charge 2), stejně jako krevní tlak/cévní ztuhlost pomocí 24hodinového tlakoměru. Navíc budou požádáni o půst od 22 hodin. večer před oběma zkušebními dny.