AZD1390 u pacientů s rekurentním gliomem IV. stupně

Kritéria pro zařazení:

1. Účastníci, kteří měli předchozí resekci diagnostikovaného gliomu (2021 WHO stupeň IV), definovaní jako účastníci, kteří progredovali nebo po standardní terapii, která zahrnuje maximální chirurgickou resekci, temozolomid a frakcionovanou radioterapii. Účastníci budou také muset mít plánovanou radiaci jako součást plánu pooperační léčby.
2. Účastníci musí mít předoperačně měřitelné onemocnění, definované jako alespoň 1 léze zvyšující kontrast, se 2 kolmými měřeními alespoň 1 cm.
3. Poskytnutí podepsaného a datovaného písemného informovaného souhlasu (osobně nebo zákonem oprávněným zástupcem, je-li to relevantní) před jakýmikoli postupy, odběrem vzorků a analýzami specifických pro studii.
4. Věk ≥18 v době udělení souhlasu.
5. Mít výkonnostní stav (PS) ≤2 na stupnici východní kooperativní onkologie (ECOG)1.
6. Schopnost polykat perorální léky.

7. Účastník má adekvátní funkci kostní dřeně a orgánů, jak je definováno následujícími laboratorními hodnotami (podle posouzení místní laboratoře pro způsobilost):

   • Přiměřená funkce kostní dřeně:

     • absolutní počet neutrofilů ≥1 500/mcL
     • Krevní destičky (v době operace) ≥100 000/mcL
     • hemoglobin ≥9,0 g/dl Účastníci mohou dostat transfuze erytrocytů k dosažení této hladiny hemoglobinu podle uvážení zkoušejícího. Počáteční léčba nesmí začít dříve než den po transfuzi erytrocytů.

   • Přiměřená funkce jater:

     • celkový bilirubin ≤ 1,5 X ULN. Jsou povoleni účastníci s Gilbertovým syndromem s celkovým bilirubinem ≤ 2,0krát ULN a přímým bilirubinem v normálních mezích.
     • AST(SGOT) ≤2,5 X institucionální ULN
     • ALT(SGPT) ≤2,5 X institucionální ULN

   • Přiměřená funkce slinivky:

     • Amyláza v normálních mezích (WNL)
     • Lipáza v normálních mezích (WNL)

   • Přiměřená funkce ledvin:

     • Sérový kreatinin ≤ 1,5 X ULN nebo odhadovaná clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (vypočteno pomocí institucionální standardní metody)
8. Účastníci se záchvaty vyvolanými nádorem musí být dobře kontrolováni na stabilní antiepileptické léčbě.
9. Účastníci musí být ochotni přijímat profylaxi levetiracetamem po dobu podávání studovaného léku (nebo alternativního antiepileptika, pokud se dohodnou s Medical Monitor)
10. Potvrzený negativní těhotenský test v séru (β-hCG) před zahájením studijní léčby nebo účastnice, která již není v plodném věku v důsledku chirurgické, chemické nebo přirozené menopauzy.
11. Pro ženy s reprodukčním potenciálem: použití vysoce účinné antikoncepce a souhlas s použitím takové metody během účasti ve studii až do konce podávání léčby a po dobu 16 týdnů po poslední dávce studovaného léku.
12. Pro muže s reprodukčním potenciálem: použití kondomů nebo jiných metod k zajištění účinné antikoncepce s partnerkou až do konce podávání léčby a po dobu 16 týdnů po poslední dávce studovaného léku.
13. Souhlas s dodržováním zásad životního stylu (viz oddíl 5.3) po celou dobu trvání studie.

Kritéria vyloučení:

1. Současné používání antikoagulantu odvozeného od kumarinu k léčbě, profylaxi nebo jinak, které nelze před operací přerušit. Povolena je terapie heparinem, nízkomolekulárním heparinem (LMWH) nebo fondaparinuxem.
2. Těhotenství nebo kojení.
3. Známé alergické reakce na složky AZD1390.
4. Je známo, že má aktivní (akutní nebo chronickou) nebo nekontrolovanou závažnou infekci, onemocnění jater, jako je cirhóza, dekompenzované onemocnění jater a aktivní a chronická hepatitida, jak určil zkoušející.
5. Známá aktivní systémová bakteriální infekce (vyžadující intravenózní [IV] antibiotika nebo horečka >38,5 °C v době zahájení studijní léčby), plísňová infekce nebo detekovatelná virová infekce (jako je známá pozitivita viru lidské imunodeficience nebo známá aktivní hepatitida B nebo C [ například pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B]. Pro registraci není vyžadován screening virové infekce.
6. Účastník má v osobní anamnéze některý z následujících stavů: synkopa kardiovaskulární etiologie, komorová arytmie patologického původu (včetně mimo jiné komorové tachykardie a ventrikulární fibrilace) nebo náhlá srdeční zástava.

7. Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

   • Srdeční dysfunkce definovaná jako: infarkt myokardu během šesti měsíců od vstupu do studie, srdeční selhání NYHA třídy II/III/IV, nestabilní angina pectoris nebo nestabilní srdeční arytmie.
   • Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTcF) > 470 ms získaný ze 3 elektrokardiogramů (EKG) (interval QTc bude vypočítán pomocí Fridericiova vzorce).
   • Jakékoli klinicky důležité abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG, např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně.
   • Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let. Pacientům stabilním na souběžné medikaci, o které je známo, že prodlužují QT interval, může být umožněno zúčastnit se studie za předpokladu, že jejich průměrný klidový korigovaný QT interval (QTcF) je < 470 ms na začátku a po diskusi s lékařským monitorem.
8. Anamnéza epileptické poruchy nebo jakýkoli záchvat v anamnéze nesouvisející s nádorem.
9. Anamnéza nebo přítomnost myopatie nebo zvýšení kreatinkinázy (CK) >5 x horní hranice normálu (ULN) ve 2 případech při screeningu.
10. Minulá anamnéza intersticiální plicní choroby (ILD), ILD vyvolaná léky, radiační pneumonitida, která vyžadovala léčbu steroidy, nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní intersticiální plicní choroby.
11. Účastník má vážný a/nebo nekontrolovaný již existující zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího znemožnil účast v této studii (například intersticiální plicní onemocnění, těžká dušnost v klidu nebo vyžadující kyslíkovou terapii, závažné poškození ledvin [např. odhadovaná clearance kreatininu <30 ml/min], anamnéza velké chirurgické resekce zahrnující žaludek nebo tenké střevo nebo již existující Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida nebo již existující chronický stav vedoucí k průjmu 2. nebo vyššího stupně na začátku studie).
12. Předchozí léčba inhibitory ATM kinázy.
13. Léčba silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4 během 2 týdnů před podáním studovaného léku.
14. Předchozí léčba pneumotoxickými léky, např. busulfan, bleomycin, za poslední rok. Pokud předcházela léčba v průběhu života, pak se vyloučí, pokud se z podávání v anamnéze vyskytla plicní toxicita. Pacienti, kteří byli léčeni nitrosomočovinami (např. BCNU, CCNU) v roce před vstupem do studie, aniž by u nich došlo k plicní toxicitě, jsou do studie povoleni.
15. Léčba jiným hodnoceným lékem nebo jiná intervence do 5 poločasů zkoušeného přípravku, podle toho, co je delší.
16. S výjimkou alopecie mohou být vhodné jakékoli nevyřešené toxicity z předchozí terapie vyšší než Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v5.0) Stupeň 1 v době zahájení léčby studiem Národního institutu pro rakovinu (NCI CTCAE v5.0) v době zahájení studijní léčby a pacienti s chronickými nevyřešenými toxicitami Stupně 2 mohou být způsobilí. po diskusi s Medical Monitor.