PANHPVAX, Studie nové HPV vakcíny u zdravých dobrovolníků (PANHPVAX)

Infekce jedním z 15 typů lidského papilomaviru (HPV) jsou považovány za hlavní rizikový faktor pro rozvoj některých anogenitálních rakovin. Kromě toho je u těchto typů HPV také podezření, že se kauzálně podílejí na rakovině orofaryngu. V současné době jsou dostupné tři komerční vakcíny, které vyvolávají profylaktické neutralizační protilátkové reakce proti hlavnímu kapsidovému proteinu L1. Vakcíny jsou směsi částic viru podobných L1 dvou až devíti různých typů HPV. L1 není zachována mezi sérotypy, proto jsou specifické imunitní reakce omezeny na typy HPV reprezentované vakcínou. Na rozdíl od toho, L2 minoritní kapsidový protein nese na svém amino-konci tzv. hlavní zkříženě neutralizační epitop, který má vysokou homologii mezi sérotypy. Vakcína PANHPVAX je založena na tomto epitopu.

Konkrétně je polytop obsahující epitop osmi typů HPV vložen do lešení thioredoxinu z archaeona Pyrococcus furiosus. Dále je antigen multimerizován heptamerizační doménou. Pro zvýšení imunogenicity je protein formulován s dinukleotidovým adjuvans cyklickým diadenosinmonofosfátem (používané zkratky: cyklický di-AMP / c-di-AMP/cdA), induktorem buněčného STING (stimulátor interferonových genů). V preklinických modelech PANHPVAX indukuje neutralizační protilátky proti všem typům HPV způsobujícím rakovinu, stejně jako hlavním typům způsobujícím benigní genitální bradavice. Neutralizační protilátky jsou také indukovány proti řadě kožních HPV, o kterých se předpokládá, že hrají roli v karcinogenezi kůže a/nebo způsobují morbiditu u imunokompromitovaných pacientů.

Cílem výzkumných pracovníků je převést vakcínu do klinického použití a provést první studii s eskalací dávky v jediném centru u lidí u zdravých dobrovolníků s intramuskulární (i.m.) primární a dvěma i.m. posilovací injekce k prokázání bezpečnosti, snášenlivosti a imunogenicity antigenu PANHPVAX. Vakcína bude podávána v eskalujících dávkách a se zvyšujícím se množstvím adjuvans cdA (nová pomocná látka) ve formulaci, v každé dávkové kohortě počínaje skupinou dobrovolníků, kteří dostanou vakcínu bez adjuvans. Jednotliví účastníci budou léčeni třikrát stejnými dávkami v 1., 3. a 6. měsíci a sledováni kvůli bezpečnosti a snášenlivosti. Indukce neutralizačních protilátkových odpovědí bude stanovena neutralizačním testem založeným na pseudovirionech (PBNA), současným zlatým standardem pro monitorování HPV profylaktických vakcín.

Dobrovolníci budou očkováni antigenem PANHPVAX, rekonstituovaným pro podávání s novým excipientem cdA jako adjuvans a ředícím pufrem. Každý dobrovolník dostane tři stejné dávky vakcíny. Po úvodní (primární) vakcinaci následují dvě posilovací vakcinace jeden a šest měsíců poté (obrázek 1). Po každém podání bude probíhat pečlivé sledování reakcí na očkování po dobu 29 ± 3 d a dlouhodobé sledování bezpečnosti bude naplánováno přibližně 13 měsíců po první dávce vakcíny (= 6 měsíců po poslední dávce vakcíny).

Skupiny s eskalací dávky jsou definovány dávkou antigenu. V každé kohortě dostanou tři dávkové skupiny dobrovolníků vakcínu s eskalujícími dávkami adjuvans (žádné adjuvans/0 µg, 7,5 µg a 15 µg cdA) ve formulaci, vždy počínaje skupinou 3 dobrovolníků, kteří dostanou formulovaný PANHPVAX bez adjuvans. Poté následují dvě po sobě jdoucí skupiny po 6 dobrovolnících, z nichž každá dostává stejnou dávku antigenu v kombinaci se stoupajícími dávkami adjuvans.

Po prvním podání každé dávkové kombinace antigenu a adjuvans ("primární") budou období pozorování bezpečnosti delší a první dva účastníci v každé dávkové skupině budou vystaveni samostatně. Poté mohou být všichni další dobrovolníci ze skupiny podáváni paralelně. Ve dvou následných posilovacích fázích se plánuje, že jako první budou exponováni 2 účastníci na dávkovou skupinu a období pozorování mezi následným zařazením bude o něco kratší. Nové dávkové kohorty mohou být otevřeny, jakmile výbor pro sledování bezpečnosti dat (DSMB) vyhodnotí dostupné údaje o bezpečnosti poté, co 15. účastník kohorty dostal svou druhou vakcínu (= 1. posilovací dávka) a byl pozorován po dobu 7 dnů. DSMB data vyhodnotí a poskytne doporučení k pokračování.