Tolinapant a záření pro cisplatinu nezpůsobilou, dříve neléčenou, lokálně pokročilou rakovinu hlavy a krku

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena.
2. Věk ≥18 let.
3. Stav výkonu ECOG ≤1 (viz Příloha A).

4. Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózou HNSCC, dříve neléčení a lokálně pokročilé, u kterých je plánováno definitivní nebo adjuvantní ozařování, ale chemoterapie cisplatinou je kontraindikována.

   Pro účely způsobilosti ke studii mohou anatomická podmísta HNSCC zahrnovat hrtan, orofarynx, hypofarynx, nazofarynx nebo neznámé primární místo s onemocněním lymfatických uzlin na krku.

   Pacienti musí mít kontraindikaci cisplatiny, jak je definováno níže. Skóre musí být zaznamenáno na CRF:

   Věk ≥ 70 se středně těžkou až těžkou komorbiditou, definovanou jako jeden nebo více z následujících stavů během 30 dnů před registrací:

   • Modifikovaný Charlsonův index komorbidity ≥ 1
   • Index ACE-27 ≥ 1
   • Skóre G-8 ≤ 14
   • Skóre toxicity CARG ≥ 30 %
   • Skóre CIRS-G ≥ 4 -NEBO-

   Věk ≥ 18 let s absolutní nebo relativní kontraindikací cisplatiny, definovanou jako jedno nebo více z následujících kritérií během 30 dnů před registrací:

   • Preexistující periferní neuropatie stupeň ≥ 1;
   • Ztráta sluchu v anamnéze, definovaná buď jako stávající potřeba sluchadla NEBO středně závažná ztráta sluchu, jak ji definuje American Speech and Hearing Association (audiogram před léčbou ukazující ztrátu sluchu 40-55 db HL)
   • Clearance kreatininu (CrCl) musí být > 30 a < 50 ml/min. Pro tento výpočet použijte Cockroft-Gaultův vzorec: CrCl = 0,85 (pokud jsou ženy)* ((140-věk) / (sérový kreatinin)) * (Hmotnost v kg / 72).

5. Přijatelná funkce orgánů, jak dokládají následující laboratorní údaje:

   • Absolutní počet neutrofilů [ANC] ≥ 1 500 buněk/l; hemoglobin ≥ 9 g/dl, krevní destičky ≥ 100 000/l.
   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 60 ml/min.
   • Bilirubin ≤ horní hranice normy [ULN], alaninaminotransferáza [ALT] ≤ 1,5 x ULN a/nebo aspartátaminotransferáza [AST] ≤ 1,5 x ULN, alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x ULN.
   • Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 x ULN.
   • Čas aktivovaného parciálního tromboplastinu (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. Amyláza a lipáza ≤ ULN.
6. Účinky tolinapantu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože tolinapant, stejně jako další terapeutické látky používané v této studii, jsou známé jako teratogenní, musí mít ženy ve fertilním věku (FCBP) před zahájením léčby negativní sérový těhotenský test.
7. Pacientky ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (alespoň jedné vysoce účinné metody a jedné další metody antikoncepce současně nebo úplné abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a minimálně 6 měsíců po vysazení studovaného léku. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Žena v plodném věku (FCBP) je sexuálně zralá žena, která: 1) neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo 2) nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (pokud je věk > 55 let); pokud je ženě < 55 let a byla přirozeně postmenopauzální déle než 1 rok, její reprodukční stav musí být ověřen dalšími laboratorními testy (< 20 estradiolu NEBO estradiolu < 40 s FSH > 40 u žen, které nedostávají estrogenovou substituční terapii).
8. Ochota a schopnost subjektu dodržovat plánované návštěvy, plán podávání léků, laboratorní testy specifikované protokolem, další studijní postupy a omezení studie.
9. Doklad o osobně podepsaném informovaném souhlasu, který naznačuje, že subjekt si je vědom neoplastické povahy onemocnění a byl informován o postupech, které je třeba dodržovat, experimentální povaze terapie, alternativách, potenciálních rizicích a nepohodlí, potenciálních přínosech a dalších relevantní aspekty účasti na studiu.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti, kteří podstoupili předchozí radioterapii oblasti hlavy a krku
2. Pacienti, kteří dostávají jakékoli další zkoumané látky nebo zkušební zařízení během 21 dnů před podáním první dávky studovaných léků.
3. Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako tolinapant.
4. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
5. Významné kardiovaskulární onemocnění (např. infarkt myokardu, arteriální tromboembolismus, cerebrovaskulární tromboembolismus) během 3 měsíců před zahájením studijní terapie; angina vyžadující léčbu; symptomatické onemocnění periferních cév; městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4 podle New York Heart Association (nebo ejekční frakce < 50 %); nebo nekontrolovaná hypertenze stupně ≥3 (diastolický krevní tlak ≥100 mmHg nebo systolický krevní tlak ≥160 mmHg) navzdory antihypertenzní léčbě.
6. Kontraindikace radioterapie (např. nekontrolované poruchy pojivové tkáně).
7. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
8. Zranitelné skupiny obyvatel včetně vězňů a dospělých, kteří nejsou schopni dát souhlas.
9. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo séropozitivní výsledky v souladu s aktivní infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo aktivní infekcí virem hepatitidy C (HCV).
10. Neuropatie stupně 3 nebo vyšší.
11. Známé vzdálené metastázy (tj. mimo krk).
12. Známé závažné duševní onemocnění nebo jiné stavy, jako je aktivní zneužívání alkoholu nebo jiných látek, které podle názoru zkoušejícího předurčují subjekt k vysokému riziku nedodržení protokolární léčby nebo hodnocení.
13. Souběžná druhá malignita vyžadující aktivní terapii.
14. Pacienti s anamnézou alogenní transplantace nesmějí mít ≥GVHD 3. stupně ani žádnou klinicky významnou GVHD vyžadující systémovou imunosupresi.
15. Systémové kortikosteroidy >20 mg denně ekvivalentu prednisonu (pokud pacient neužíval kontinuální dávku >3 týdny před vstupem do studie).
16. Léky, o kterých je známo, že způsobují prodloužení QT intervalu, včetně některých antipsychotik (chlorpromazin, haloperidol, droperidol, quetiapin, olanzapin, amisulprid, thioridazin), antiarytmika (chinidin, prokainamid, disopyramid, flekanid, enkainid, sotalol, antimikrobiální léčiva, amiodarin nortriptylin, desipramin), mianserin, citalopram, escitalopram, venlafaxin, bupropion, moklobemid) a antihistaminika (difenhydramin, astemizol, loratadin, terfenadin), makrolidová antibiotika (erythromycin, klarithromycin) a antimalarika (chloroquine), antimalarika (chloroquine) užívání těchto léků se nelze vyhnout.